Nicht-BRCA-Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen

Neben den oft über BRCA-Genmutationen angesprochenen gibt es eine beträchtliche Anzahl von andere vererbte Genmutationen, die das Risiko für Brustkrebs erhöhen.Man nimmt an, dass Mutationen in über 72 Genen zum Risiko beitragen, und es wird erwartet, dass die Anzahl der Nicht-BRCA-Gen-Mutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, mit zunehmendem Wissen über die Krebsgenetik zunehmen wird.

Neben BRCA1- und BRCA2-Genmutationen umfassen einige davon Mutationen in ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 und mehr. Schauen wir uns an, wie wichtig diese Nicht-BRCA1 / BRCA2-Mutationen beim familiären Brustkrebs sind, und einige der Merkmale, die häufiger vorkommen.

Erblicher Brustkrebs

Derzeit wird angenommen, dass 5 bis 10 Prozent der Brustkrebserkrankungen genetisch oder familiär sind (diese Zahl kann sich jedoch ändern, wenn wir mehr erfahren), aber nicht alle dieser Krebserkrankungen beruhen auf BRCA-Mutationen.

Höchstens 29 Prozent (und wahrscheinlich viel weniger) erbliche Mammakarzinome sind auf BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen positiv getestet, und viele Menschen führen Tests auf andere bekannte genetische Veränderungen durch.

Da die Wissenschaft hinter Erbkrebs sehr angstauslösend ist, ganz zu schweigen von Verwirrung und Unvollständigkeit, ist es hilfreich, zuerst über die Biologie von Genmutationen zu sprechen und darüber, wie diese Veränderungen in der DNA eine Rolle bei der Entwicklung von Krebs spielen.

Vererbte vs. erworbene Genmutationen

Bei Mutationen muss zwischen ererbten und erworbenen Genmutationen unterschieden werden.

Erworbene oder somatische Genmutationen haben in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen, da diese Mutationen Veränderungen bewirken, die das Wachstum von Krebs fördern. Gezielte Therapien, Arzneimittel, die auf bestimmte Stoffwechselwege abzielen, haben die Behandlung einiger Krebsarten wie Lungenkrebs deutlich verbessert.

Erworbene Mutationen sind jedoch nicht von Geburt an vorhanden, sondern werden jedes Mal nach der Geburt gebildet, wenn eine Zelle zu einer Krebszelle wird. Diese Mutationen betreffen nur einige Körperzellen. Sie werden nicht von einem Elternteil geerbt, sondern "erworben", da die DNA in den Zellen einer Schädigung durch die Umwelt oder als Folge der normalen Stoffwechselprozesse des Körpers ausgesetzt ist.

Vererbte oder Keimbahnmutationen sind dagegen genetische Veränderungen, mit denen Menschen geboren werden und die von einem oder beiden Elternteilen weitergegeben werden. Diese Mutationen betreffen alle Körperzellen. Diese vererbten Mutationen (und andere genetische Veränderungen) können die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass eine Person an Krebs erkrankt, und für den sogenannten erblichen oder familiären Brustkrebs verantwortlich sein.

Eine Familiengeschichte mit Brustkrebs verstehen

Wie erhöhen erbliche Genmutationen das Krebsrisiko?

Viele Menschen fragen sich, wie genau ein abnormes Gen oder Kombinationen von Genen zu Brustkrebs führen könnten, und eine kurze Diskussion der Biologie ist hilfreich, um viele der Fragen zu verstehen, zum Beispiel, warum nicht jeder, der diese Mutationen hat, Krebs entwickelt.

Unsere DNA ist ein Bauplan oder ein Code, der zur Herstellung von Proteinen verwendet wird. Wenn die Karte oder der Code falsch ist (z. B. die "Beschriftung" in einem bestimmten Gen), werden falsche Anweisungen für die Synthese eines Proteins gegeben. Das abnormale Protein ist dann nicht in der Lage, seine gewohnte Arbeit auszuführen. Nicht alle Genmutationen erhöhen das Krebsrisiko und die meisten nicht. Mutationen in Genen, die für das Wachstum und die Teilung von Zellen verantwortlich sind, oder "Treibermutationen" sind die treibenden Faktoren für das Wachstum von Krebs. Es gibt zwei Haupttypen von Genen, die, wenn sie mutiert sind, zu unkontrolliertem Wachstum führen können, das als Krebs bezeichnet wird: Onkogene und Tumorsuppressorgene.

Einige der mit einem höheren Brustkrebsrisiko assoziierten Gene sind Tumorsuppressorgene. Diese Gene kodieren für Proteine, die DNA-Schäden in Zellen reparieren (Schäden durch Toxine in der Umgebung oder normale Stoffwechselprozesse in Zellen), dazu dienen, Zellen zu beseitigen, die nicht repariert werden können, oder das Wachstum auf andere Weise zu regulieren. Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene.

Viele dieser Gene sind autosomal rezessiv, was bedeutet, dass jede Person eine Kopie des Gens von jedem Elternteil erbt, und beide Kopien müssen mutiert sein, um das Krebsrisiko zu erhöhen. Vereinfacht gesagt bedeutet dies, dass eine Kombination aus genetischen und Umweltfaktoren (eine erworbene Mutation im anderen Gen) zusammenwirken muss, um die Entstehung von Krebs zu bewirken. Dazu müssen in der Regel mehrere Mutationen auftreten, damit eine Zelle eine Krebszelle werden kann.

Was es bedeutet, eine genetische Prädisposition für Krebs zu haben

Gene Penetrance

Nicht alle Genmutationen oder genetischen Veränderungen erhöhen das Brustkrebsrisiko in gleichem Maße. Dies ist ein wichtiges Konzept für jeden, der Gentests in Betracht zieht, zumal viele Menschen von dem sehr hohen Risiko von BRCA-Mutationen gehört haben. Die Durchdringung des Gens ist definiert als der Anteil der Menschen mit einer Mutation, bei denen die Erkrankung auftritt (in diesem Fall entwickeln sich Brustkrebs).

Bei einigen Mutationen ist das Brustkrebsrisiko sehr hoch. Für andere kann das Risiko nur um den Faktor 1,5 erhöht werden. Dies ist wichtig, wenn Sie über mögliche Präventionsmöglichkeiten sprechen.

Epigenetik

Ein anderes wichtiges Konzept, das für das Verständnis der Genetik und des Krebses wichtig ist, obwohl es zu komplex ist, um es hier im Detail zu untersuchen, ist das der Epigenetik. Wir haben gelernt, dass Änderungen in der DNA, die keine Änderungen in den Basenpaaren (Nukleotiden) oder den "Buchstaben" für ein Protein beinhalten, für die Entstehung von Krebs ebenso wichtig sein können. Mit anderen Worten, anstelle von strukturellen Änderungen im Rückgrat von DNA können molekulare Änderungen auftreten, die die Art und Weise ändern, in der die Nachricht gelesen oder ausgedrückt wird.

Nicht-BRCA-Genmutationen

BRCA-Genmutationen sind die bekannteste genetische Anomalie im Zusammenhang mit Brustkrebs. Es ist jedoch klar, dass es Frauen gibt, die aufgrund ihrer Familienanamnese für Brustkrebs prädisponiert sind und einen negativen Test durchführen.

Eine 2017 durchgeführte Studie ergab, dass BRCA-Mutationen nur 9 bis 29 Prozent der erblichen Brustkrebserkrankungen ausmachen. Selbst wenn für weitere 20 bis 40 bekannte Mutationen getestet wurde, waren nur 4 bis 11 Prozent der Frauen positiv. Mit anderen Worten, 64 bis 86 Prozent der Frauen, bei denen der Verdacht auf erblichen Brustkrebs vermutet wurde, waren sowohl für BRCA-Mutationen als auch für 20 bis 40 andere negativ.

Nicht-BRCA1 / BRCA2 familiärer Brustkrebs

Unser Wissen über Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, ist noch unvollständig, aber wir wissen jetzt, dass es mindestens 72 Genmutationen gibt, die mit dem erblichen Brustkrebs zusammenhängen. Es wird angenommen, dass diese Mutationen (und andere, die noch nicht entdeckt wurden) für 70 bis 90 Prozent der erblichen Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind, die auf BRCA-Genmutationen negativ testen. Das Akronym BRCAX wurde zur Beschreibung dieser anderen Mutationen geprägt und steht für nicht mit BRCA1 BRCA2 in Zusammenhang stehender familiärer Brustkrebs.

72 Genetische Mutationen im Zusammenhang mit erblichem Brustkrebs

Die unten aufgeführten genetischen Anomalien unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit, dem Risiko, der Art von Brustkrebs, mit der sie in Verbindung stehen, und anderen Krebsarten, die mit den Mutationen in Zusammenhang stehen.

Die meisten dieser Brustkrebsarten sind in ihren Merkmalen (z. B. Krebsart, Östrogenrezeptorstatus und HER2-Status) nicht-erblichen oder sporadischen Brustkrebsarten ähnlich, es gibt jedoch Ausnahmen. Zum Beispiel sind einige Mutationen stärker mit dreifach negativem Brustkrebs assoziiert, einschließlich Mutationen BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, und RAD51D.

Variabilität innerhalb von Mutationen

Nicht alle Menschen, die die folgenden Genmutationen haben, sind gleich. Im Allgemeinen gibt es hunderte Möglichkeiten, wie diese Gene mutiert werden. In einigen Fällen produziert das Gen Proteine, die das Tumorwachstum unterdrücken, aber die Proteine ​​funktionieren nicht so gut wie das normale Protein. Bei anderen Mutationen kann das Protein überhaupt nicht produziert werden.

BRCA (Ein kurzer Überblick zum Vergleich)

BRCA 1-Genmutationen und BRCA2-Genmutationen gehen beide mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs und einigen anderen Krebsarten einher, obwohl sich beide in diesem Risiko etwas unterscheiden.

Im Durchschnitt erkranken 72 Prozent der Frauen, die BRCA1-Mutationen aufweisen, und 69 Prozent, die BRCA2-Gene mutiert haben, im Alter von 80 Jahren an Brustkrebs.

Darüber hinaus können sich die mit diesen Mutationen verbundenen Brustkrebserkrankungen unterscheiden. Brustkrebserkrankungen bei Frauen mit BRCA1-Mutationen sind eher dreifach negativ. Etwa 75 Prozent sind Östrogenrezeptor-negativ und auch HER2-positiv. Sie haben auch einen höheren Tumorgrad. Demgegenüber ähneln Brustkrebserkrankungen bei Frauen mit BRCA2-Mutationen denen bei Frauen, die keine BRCA-Genmutationsträger sind.

ATM-Gen (ATM-Serin- / Threoninkinase)

Das ATM-Gen kodiert für Proteine, die zur Steuerung der Wachstumsrate von Zellen beitragen. Sie helfen auch bei der Reparatur geschädigter Zellen (Zellen, die DNA-Schäden durch Toxine erhalten haben), indem sie Enzyme aktivieren, die diesen Schaden reparieren.

Diejenigen, die zwei Kopien des mutierten Gens haben, haben ein ungewöhnliches autosomal rezessives Syndrom, das als Ataxie-Teleangiektasie bekannt ist. Bei Ataxie-Teleangiektasie erhöhen defekte Proteine ​​nicht nur das Krebsrisiko, sondern führen dazu, dass einige Zellen im Gehirn zu früh absterben, was zu einer fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankung führt.

Menschen, die nur eine mutierte Kopie des Gens besitzen (ungefähr 1 Prozent der Bevölkerung), haben ein Lebenszeitrisiko von 20 bis 60 Prozent, wenn sie an Brustkrebs erkranken.

Es wird angenommen, dass Menschen, die diese Mutation haben, in einem frühen Alter für Brustkrebs sowie für die Entwicklung von beidseitigem Brustkrebs prädisponiert sind.

Ab dem 40. Lebensjahr wird ein Brustkrebs-Screening mit Brust-MRT empfohlen. Frauen möchten möglicherweise präventive Mastektomien in Betracht ziehen. Menschen mit einem mutierten ATM-Gen scheinen auch für Schilddrüsen- und Pankreaskarzinome prädisponiert zu sein und sind strahlungsempfindlicher.

PALB2

Mutationen im PALB2-Gen sind auch eine wichtige Ursache für erblichen Brustkrebs. Das Gen PALB2 codiert für ein Protein, das in Verbindung mit dem BRCA2-Protein geschädigte DNA in Zellen repariert. Insgesamt liegt das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs bei einer PALB2-Mutation bei bis zu 58 Prozent, obwohl dies je nach Alter variieren kann. Das Risiko ist 8- bis 9-fach durchschnittlich für Frauen unter 40 Jahren, aber ungefähr 5-fach durchschnittlich für Frauen über 60 Jahre.

Unter denjenigen, die eine Kopie des Gens tragen, erkranken 14 Prozent im Alter von 50 Jahren an Brustkrebs und im Alter von 70 Jahren an 35 Prozent (weniger als bei BRCA-Mutationen).

Menschen, die eine PALB2-Mutation haben und an Brustkrebs erkranken, haben möglicherweise ein höheres Risiko, an der Krankheit zu sterben.

Menschen, die 2 Kopien des mutierten PALB2-Gens erben, haben eine Art Fanconi-Anämie, die durch eine sehr geringe Anzahl roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen und Blutplättchen gekennzeichnet ist.

CHEK2

Das CHEK2-Gen kodiert für ein Protein, das aktiviert wird, wenn DNA beschädigt wird. Es aktiviert auch andere Gene, die an der Zellreparatur beteiligt sind.

Die Lebenszeitrisiken für Träger von CHEK2, die Mutationen abschneiden, sind 20 Prozent für eine Frau ohne betroffenen Angehörigen, 28 Prozent für eine Frau, die einen Verwandten zweiten Grades aufweist, 34 Prozent für eine Frau, die einen Verwandten ersten Grades aufweist, und 44 Prozent eine Frau, die sowohl einen ersten als auch einen zweiten Verwandten hat.

Sowohl für Männer als auch für Frauen erhöht das Gen auch das Risiko von Darmkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom.

CDH1

Mutationen in CDH1 verursachen eine Erkrankung, die als hereditäres Magenkrebs-Syndrom bekannt ist.

Menschen, die dieses Gen erben, haben ein Lebenszeitrisiko von bis zu 80 Prozent bei der Entwicklung von Magenkrebs und bis zu 52 Prozent für die Entwicklung von lobulärem Brustkrebs.

Das Gen kodiert für ein Protein (epitheliales Cadherin), das den Zellen hilft, aneinander zu bleiben (einer der Unterschiede zwischen Krebszellen und normalen Zellen ist, dass Krebszellen diese Adhäsionschemikalien fehlen, die sie zum Haften bringen). Krebserkrankungen bei Menschen, die diese Mutation erben, metastasieren häufiger.

PTEN

Mutationen im PTEN-Gen sind eine der häufigsten Tumorsuppressor-Genmutationen. Das Gen kodiert für Proteine, die das Zellwachstum regulieren, und hilft den Zellen, zusammenzuhalten.

Mutationen im Gen scheinen das Risiko zu erhöhen, dass Krebszellen von einem Tumor abbrechen und metastasieren. PTEN ist mit einem Syndrom assoziiert, das als PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom sowie als Cowden-Syndrom bezeichnet wird.

Frauen, die eine PTEN-Mutation tragen, haben ein lebenslanges Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, bis zu 85 Prozent, und sie haben auch ein erhöhtes Risiko für gutartige Brustveränderungen wie fibrozystische Erkrankungen, Adenose und intraduktale Papillomatose.

Die Mutationen sind auch mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs (und gutartige Uterusmyome), Schilddrüsenkrebs, Darmkrebs, Melanom und Prostatakrebs verbunden.

Nicht krebsbedingte Symptome umfassen eine große Kopfgröße (Makrozephalie) und die Tendenz, gutartige Tumoren zu bilden, die als Hamartome bezeichnet werden.

STK11

Mutationen in STK11 stehen im Zusammenhang mit einem genetischen Zustand, der als Peutz-Jegher-Syndrom bekannt ist. STK11 ist ein Tumorsuppressor-Gen, das am Zellwachstum beteiligt ist.

Neben einem erhöhten Risiko für Brustkrebs (mit einem Lebenszeitrisiko von bis zu 50 Prozent) birgt das Syndrom ein erhöhtes Risiko für viele Krebsarten, darunter Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Gebärmutterkrebs und mehr.

Nicht-krebsbedingte Zustände, die mit der Mutation zusammenhängen, umfassen nicht-krebsartige Polypen im Verdauungstrakt und Harnsystem, Sommersprossen im Gesicht und im Inneren des Mundes und mehr. Brustkrebs-Vorsorgeuntersuchungen werden häufig für Frauen empfohlen, die mit 20 beginnen, und häufig mit MRI mit oder ohne Mammographie.

TP53

Das TP53-Gen kodiert für Proteine, die das Wachstum abnormaler Zellen stoppen.

Diese Mutationen sind bei Krebs extrem häufig, mit erworben Mutationen im p53-Gen werden bei etwa 50 Prozent der Krebserkrankungen gefunden.

Hereditäre Mutationen sind weniger häufig und stehen im Zusammenhang mit Zuständen, die als Li-Fraumeni-Syndrom oder Li-Fraumeni-like-Syndrom (das ein geringeres Krebsrisiko hat) bekannt sind. Die Mehrheit der Menschen, die die Mutation erben, entwickeln im Alter von 60 Jahren Krebs, und zusätzlich zu Brustkrebs neigen sie dazu, Knochenkrebs, Nebennierenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, Leberkrebs, Gehirntumore, Leukämie und mehr zu entwickeln. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Menschen mit der Mutation mehr als einen primären Krebs entwickeln.

Es wird angenommen, dass erbliche Mutationen im p53-Gen für etwa 1 Prozent der Fälle von erblichem Brustkrebs verantwortlich sind. Brustkrebs im Zusammenhang mit der Mutation ist oft HER2-positiv und weist einen hohen Tumorgrad auf.

Lynch-Syndrom

Lynch-Syndrom oder erblicher kolorektaler Karzinom ohne Polyposis ist mit Mutationen in verschiedenen Genen, einschließlich PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 und EPCAM, assoziiert.

Insbesondere PMS2 wurde mit einem doppelten Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Das Gen fungiert als Tumorsuppressor-Gen und kodiert für ein Protein, das beschädigte DNA repariert.

Diese Mutationen bergen neben Brustkrebs ein hohes Risiko für Krebserkrankungen des Dickdarms, der Eierstöcke, der Gebärmutter, des Magens, der Leber, der Gallenblase, des Dünndarms, der Nieren und des Gehirns.

Andere Mutationen

Es gibt mehrere andere Genmutationen, die mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs einhergehen, und es wird erwartet, dass in naher Zukunft weitere entdeckt werden. Einige davon sind:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Brustkrebs und Gentests

Derzeit sind Tests für BRCA-Genmutationen sowie für die Mutationen ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B und TP53 möglich, wobei erwartet wird, dass sich dieser Bereich erweitert in naher Zukunft dramatisch.

Die Verfügbarkeit dieser Tests wirft jedoch viele Fragen auf. Wer könnte beispielsweise erblichen Brustkrebs haben und wer sollte getestet werden? Was sollten Sie tun, wenn Sie eines dieser Gene positiv testen?

Im Idealfall sollten Tests nur unter Anleitung eines genetischen Beraters durchgeführt werden. Dafür gibt es zwei Gründe.

Zum einen kann es verheerend sein, zu erfahren, dass Sie eine Mutation tragen, die Ihr Risiko erhöhen kann, und die Anleitung einer Person, die sich der empfohlenen Verwaltung und Überprüfung bewusst ist, ist von unschätzbarem Wert.

Wie bereits erwähnt, bergen einige Mutationen ein hohes Risiko und andere ein viel geringeres Risiko. Einige Mutationen könnten früher im Leben (z. B. in den 20er Jahren) mehr besorgniserregend sein, während andere möglicherweise kein frühes Screening erfordern. Ein genetischer Berater kann Ihnen helfen, zu erfahren, was derzeit im Hinblick auf das Screening auf Ihre bestimmte Mutation empfohlen wird, wobei andere mögliche Risikofaktoren berücksichtigt werden.

Die genetische Beratung ist auch deshalb so wichtig, weil Sie ein erhebliches Risiko für Brustkrebs haben können, selbst wenn Ihre Tests negativ sind. Es gibt noch viel zu lernen, und ein genetischer Berater kann Ihnen helfen, Ihre Familiengeschichte zu untersuchen, um herauszufinden, ob Sie trotz negativer Tests ein hohes Risiko tragen können, und das Screening entsprechend planen.

Gentests für Brustkrebs

Unterstützung für erblichen Brustkrebs

So wie Menschen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde, Unterstützung benötigt wird, benötigen diejenigen, die Gene tragen, die das Risiko erhöhen, Unterstützung. Glücklicherweise gibt es Organisationen, die sich speziell auf die Unterstützung von Menschen in dieser Situation konzentrieren.

Eine Organisation, FORCE, die Abkürzung für "Unser Risiko für Krebs stärken", bietet eine Helpline, ein Message Board und Informationen für diejenigen, die an Erbkrebs erkrankt sind.

Andere Organisationen und Unterstützungsgemeinschaften stehen den Menschen zur Verfügung, um die Entscheidungen im Zusammenhang mit der Diagnose erblichen Brustkrebs zu meistern.

Der Begriff "Vorbeuger" wurde von FORCE geprägt, um Menschen zu beschreiben, die eine Veranlagung zu Brustkrebs überleben. Wenn dies die Situation ist, mit der Sie konfrontiert sind, sind Sie nicht alleine und verwenden den Hashtag #previvor. Auf Twitter und anderen sozialen Medien finden Sie viele andere.

Ein Wort von DipHealth

Es kann überwältigend sein, über die vielen verschiedenen Genmutationen zu lernen, die das Brustkrebsrisiko über BRCA-Mutationen hinaus erhöhen, aber diese "anderen" Mutationen sind von erheblicher Bedeutung, da sie wissen, dass BRCA-Mutationen eine relative Minderheit von familiären Brustkrebsarten ausmachen. Gleichzeitig steckt die Wissenschaft, die sich mit erblichem Brustkrebs befasst, noch in den Kinderschuhen und es gibt viel zu lernen. Wenn Sie befürchten, dass Sie eine Mutation haben oder gelernt haben, ist es hilfreich, so viel wie möglich zu lernen. Erbkrankheiten wie FORCE bieten Ihnen nicht nur weitere Informationen, sondern helfen Ihnen auch, sich mit anderen Menschen zu treffen, die sich auf einer Reise mit ähnlichen Fragen und Bedenken befinden.