Familien, die für Krebs prädisponiert sind: Das Li-Fraumeni-Syndrom

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) oder LFS ist eine genetische Erkrankung, die Individuen zu einer Vielzahl verschiedener Krebsarten prädisponiert. Menschen mit AKE entwickeln diese Krebsarten oft früher als in der allgemeinen Bevölkerung üblich. Es kann auch ein höheres Risiko für eine zweite oder nachfolgende Krebserkrankung bei LFS bestehen.

Das Syndrom wurde erstmals in mehreren Familien erkannt, in denen sich früh im Leben viele verschiedene Krebsarten, insbesondere Sarkome, entwickelten. Darüber hinaus schienen Familienmitglieder im Laufe ihres Lebens häufiger mehrere, neue und verschiedene Krebsarten zu entwickeln. Frederick Li und Joseph Fraumeni, Jr., waren Ärzte, die erstmals 1969 über diese Erkenntnisse berichteten, und so erhielt die LFS ihren Namen.

Warum das höhere Krebsrisiko?

Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom haben ein höheres Krebsrisiko, da sie in einem wichtigen Gen namens TP53 eine so genannte Keimbahnmutation geerbt haben.

Eine Keimbahnmutation ist eine genetische Veränderung, die in der Keimbahn der Eltern der betroffenen Person aufgetreten ist. Das heißt, eine Mutation tritt zunächst in den Zellen der Eierstöcke oder Hoden auf, die zu Eiern und Spermien führen. Mutationen in diesen Zellen sind die einzigen Arten von Mutationen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis direkt an die Nachkommen weitergegeben werden können, wenn sich Ei und Sperma zu einer Zygote treffen.Keimbahnmutationen betreffen somit jede Zelle im Körper des neuen Nachwuchses; Im Gegensatz dazu entwickeln sich somatische Mutationen irgendwo in einem Individuum nach dem Konzeption oder viel, viel später, und sie beeinflussen eine variable Anzahl von Zellen im Körper.

Die wichtigsten Keimbahnmutationen in Familien mit LFS sind solche, die die Funktion des TP53-Gens beeinflussen. In der Welt der Krebsforschung ist das TP53-Gen so kritisch, dass es als "Hüter des Genoms" bezeichnet wird.

TP53 ist ein Tumorsuppressor-Gen, das heißt, es ist ein Gen, das eine Zelle vor einem Schritt auf dem Weg zum Krebs schützt. Wenn dieses Gen so mutiert, dass es nicht wie beabsichtigt funktioniert oder seine Funktion stark eingeschränkt ist, kann die Zelle zu Krebs werden, oft in Kombination mit anderen genetischen Veränderungen. Testen für TP53 Keimbahnmutationen wurden erstmals 1990 entwickelt, als die Verbindung zwischen p53 und LFS bestätigt wurde. Seitdem fast 250 Mutationen im gesamten TP53 Gen wurden nachgewiesen.

Eine Mutation in einem anderen Gen, hCHK2, wurde ebenfalls mit LFS in Verbindung gebracht, deren Bedeutung jedoch unklar ist. Das hCHK2-Gen ist ein Tumorsuppressor-Gen, das als Reaktion auf einen DNA-Schaden aktiviert wird. Nur wenige Familien tragen diese Mutation, und die Betroffenen haben ein ähnliches Spektrum an Malignitäten wie die TP53-Mutationen.

Wie hoch ist das Risiko?

Es wurde geschätzt, dass eine Person mit LFS im Alter von 40 Jahren eine 50-prozentige Chance hat, an Krebs zu erkranken, und im Alter von 60 Jahren sogar eine 90-prozentige Chance. Wenn Sie an LFS leiden, hängt Ihr individuelles Risiko zum Teil davon ab Egal, ob Sie männlich oder weiblich sind, wobei Frauen generell ein höheres Risiko als Männer haben.

Betrachtet man das Lebenszeitrisiko von Krebs bei Männern und Frauen mit LFS im Alter von 50 Jahren, so fällt das Krebsrisiko wie folgt ab: 93 Prozent für Frauen und 68 Prozent für Männer. Wenn sie an Krebs erkranken, neigen Frauen auch dazu, diesen Krebs in einem früheren Alter zu entwickeln: durchschnittlich 29 Jahre, bei Männern 40 Jahre.

Das höhere Risiko bei Frauen ist laut Studie von Mai und Kollegen vor allem auf das frühzeitige Auftreten von Brustkrebs zurückzuführen. Diese Forscher fanden auch heraus, dass Brustkrebs bei Frauen, die positiv auf TP53-Mutationen getestet wurden, bei weitem die häufigste Malignität war. Die kumulative Brustkrebsinzidenz betrug im Alter von 60 Jahren etwa 85 Prozent. In derselben Studie stieg das Brustkrebsrisiko in den 20er-Jahren der Frau signifikant an, was bestätigt, dass Brustkrebs-Vorsorgeuntersuchungen ab 20 Jahren eine gute Praxis für Frauen mit LFS sind.

Dieses Risiko für TP53-Mutationen ist vergleichbar mit dem, das bei Frauen mit Keimbahnmutationen in BRCA1 und BRCA2 beobachtet wird. Diese Gene stiegen mit populären Berichten über Gentests von BRCA1 / 2-Mutationen und präventiven Mastektomien (von Prominenten wie Angelina Jolie) an Bedeutung.

Was sind die Kernkrebserkrankungen?

Jeder Krebs kann sich zu jeder Zeit in jedem Menschen entwickeln. Es ist jedoch bekannt, dass Menschen mit LFS frühe Krebsdiagnosen haben und ein hohes Lebensrisiko für verschiedene „Kernkrebsarten“ haben, einschließlich der folgenden:

• Osteosarkom- die häufigste Krebsart, die in den Knochen beginnt
• Weichteilsarkome- eine Krebsart, die aus bestimmten Geweben wie Fett, Muskeln, Nerven, Fasergewebe, Blutgefäßen oder tiefem Hautgewebe entsteht
• Früh einsetzender Brustkrebs
• Gehirntumore
• Leukämie- ein Krebs der blutbildenden Zellen
• Nebennierenrindenkarzinom- ein Krebs der Nebennierenrinde, der äußeren Schicht der Nebennieren. Die Nebennieren liegen auf den Nieren und spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen hormonellen Funktionen.

In einer 1997 von Kleihues durchgeführten Studie war das am häufigsten festgestellte Sarkom in der LFS das Osteosarkom (12,6 Prozent der Fälle), gefolgt von Gehirntumoren (12 Prozent) und Weichteilsarkomen (11,6 Prozent). Von den Weichteilsarkomen werden am häufigsten Rhabdomyosarkome (RMS) identifiziert. Andere seltenere Sarkome, die berichtet werden, umfassen Fibrosarkome (die nicht länger als wahre Entität angesehen werden), atypische Fibroxanthome, Leiomyosarkome, Orbitalliposarkome, Spindelsarkome und undifferenzierte pleomorphe Sarkome.

Hämatologische Neoplasmen oder Blutkrebs (wie akute lymphatische Leukämie und Hodgkin-Lymphom) und adrenokortikale Karzinome traten mit einer Häufigkeit von 4,2 bzw. 3,6 Prozent auf.

Da mehr Familien mit für LFS typischen genetischen Mutationen identifiziert wurden, sind viele weitere Krebsarten involviert.

Das LFS-Krebspektrum hat sich auf Melanome, Lungenkrebs, Gastrointestinaltrakt, Schilddrüsenkrebs, Eierstockkrebs und andere Krebsarten erweitert.

Basierend auf traditionellen Bewertungen scheint das Risiko, an Weichteilsarkom und Hirntumor zu erkranken, im Kindesalter am größten zu sein, während das Risiko eines Osteosarkoms während der Adoleszenz am höchsten sein kann, und das Risiko für weiblichen Brustkrebs steigt im Alter von 20 Jahren erheblich an und wird immer älter Erwachsensein. Diese Statistiken können sich jedoch ändern, da sich die Testmethoden für Gene zur Prädisposition von Krebs entwickelt haben.

Wie wird das Li-Fraumeni-Syndrom definiert?

Es gibt verschiedene Kriterien und Definitionen für dieses Syndrom. Einige sind inklusiver als andere. Die klassische LFS ist die restriktivste Definition, da vor dem 45. Lebensjahr eine Sarkomdiagnose erforderlich ist, während nachfolgende Definitionen wie die Chompret-Kriterien versuchten, das wissenschaftliche Wissen über Tumortypen und das Alter bei der Diagnose zu erweitern.

Klassische LFS-Kriterien:

• Bei Ihnen wird vor dem 45. Lebensjahr ein Sarkom diagnostiziert (ein Krebstyp, der Zellen mit Muskel- / Skelett- / Gelenk- / Fettursprung umfasst) und
• Ein Verwandter ersten Grades (Elternteil, Geschwister oder Kind) mit Krebs, der vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde und
• Ein weiterer Verwandter ersten oder zweiten Grades (einschließlich Tanten, Onkel und mehr) mit Krebs, der vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde, oder einem Sarkom, das in jedem Alter diagnostiziert wurde.

Li-Fraumeni-ähnliche (LFL) Kriterien:

• Die LFL-Kriterien bilden ein breiteres Netz, um andere Krebsarten einzubeziehen und einige Verwandte, die nach dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurden, und es gibt zwei verschiedene Definitionen:
• Definition der Birke: Bei Ihnen wurde ein Kinderkrebs oder -sarkom, ein Hirntumor oder ein Nebennierenkarzinom diagnostiziert, das vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde und ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einem typischen Li-Fraumeni-Krebs (Sarkom, Brustkrebs, Gehirntumor, Nebennierenrindenkarzinom oder Leukämie) in jedem Alter und ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit Krebs vor dem 60. Lebensjahr.
• Definition von Aalen: Sie haben in jedem Alter zwei Verwandten ersten oder zweiten Grades mit mit Li-Fraumeni in Verbindung stehenden Malignomen (Sarkom, Brustkrebs, Gehirntumor, Leukämie, Nebennierenrindertumor, Melanom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs).

Chompret-Kriterien:

• Sie haben einen Tumor aus dem Li-Fraumeni-Tumor-Spektrum (Weichteilsarkom, Osteosarkom, prämenopausaler Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie oder bronchoalveolärer Lungenkrebs) vor dem Alter von 46 Jahrenundmindestens ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einem Li-Fraumeni-Tumor (mit Ausnahme von Brustkrebs, wenn Sie Brustkrebs haben) vor dem 56. Lebensjahr oder bei mehreren Tumorenoder
• Sie haben mehrere Tumoren (mit Ausnahme mehrerer Brusttumore), von denen 2 zum Li-Fraumeni-Tumorspektrum gehören und der erste vor dem 46. Lebensjahr aufgetreten istoder
• Bei Ihnen wird unabhängig von der Familienanamnese ein Nebennierenrindenkarzinom oder ein Tumor des Plexus choroideus diagnostiziert.

Laut der LFS-Studie von Schneider und Kollegen haben mindestens 70 Prozent der Patienten, die klinisch diagnostiziert wurden (dh mit Definitionen wie den oben genannten), eine erkennbare schädliche Keimbahnmutation im TP53-Tumorsuppressor-Gen.

Management von Krebserkrankungen

Wenn eine Person mit LFS Krebs entwickelt, wird eine routinemäßige Krebsbehandlung empfohlen, mit Ausnahme von Brustkrebs, bei der die Mastektomie anstelle der Lumpektomie empfohlen wird, um das Risiko eines zweiten Brustkrebses zu verringern und eine Strahlentherapie zu vermeiden.

Personen mit LFS wird empfohlen, die Bestrahlungstherapie nach Möglichkeit zu vermeiden, um das Risiko für sekundäre strahlungsinduzierte Malignome zu begrenzen. Wenn Bestrahlung jedoch medizinisch als notwendig erachtet wird, um die Überlebenschance einer bestimmten Malignität zu verbessern, kann sie nach Ermessen des behandelnden Arztes und des Patienten verwendet werden.

Screening und Überwachung

Es besteht ein zunehmender Bedarf an Experten, einen Konsens darüber zu bilden, wie Familien mit FLS untersucht und betreut werden sollten. Während sich die Wissenschaft rasant weiterentwickelt, besteht leider noch kein solcher Konsens in allen Bereichen.

Die Häufigkeit von schädlichen TP53 Mutationen in der Allgemeinbevölkerung sind unbekannt und die tatsächliche Häufigkeit von FLS ist unbekannt. Die Schätzungen variieren zwischen 1: 5.000 und 1: 20.000. Wenn mehr Familien TP53-Tests unterzogen werden, kann die tatsächliche Prävalenz von LFS klarer werden.

Bekämpfung des Brustkrebsrisikos

In den Vereinigten Staaten empfehlen die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) die jährliche Brust-MRT für das Alter zwischen 20 und 29 Jahren sowie die jährliche MRI und die Mammographie zwischen 30 und 75 Jahren. In Australien empfehlen die nationalen Richtlinien die bilaterale Mastektomie. Andernfalls wird eine jährliche Brust-MRT zwischen 20 und 50 Jahren empfohlen. Schon und seine Kollegen empfehlen, bei Frauen ohne Krebs mit einer Mutation im Brustkrebs die Option einer risikoreduzierenden bilateralen Mastektomie oder eines Brust-Screenings in Betracht zu ziehen TP53 Gen.

NCCN-Empfehlungen

Basierend auf der Feststellung, dass das Brustkrebsrisiko nach dem zweiten Jahrzehnt signifikant ansteigt, wurde empfohlen, die bilaterale Mastektomie ab dem 20. Lebensjahr in Betracht zu ziehen. Das jährliche Brustkrebsrisiko liegt bei etwa 40 bis 45 Jahren und nimmt ab, so dass die bilaterale Mastektomie der Fall ist Frauen, die über 60 Jahre alt sind, weniger profitieren.

• Brustbewusstsein ab dem Alter von 18 Jahren mit periodischer, konsequenter Brustuntersuchung.
• Klinische Brustuntersuchung, alle 6–12 Monate, ab 20 Jahren
• Alter 20–29 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrast
• Alter 30–75 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrastmittel und Mammographie unter Berücksichtigung der Tomosynthese
• Alter> 75 Jahre, Management sollte individuell betrachtet werden.
• Bei Frauen mit einer TP53-Mutation, die wegen Brustkrebs behandelt werden und die keine bilaterale Mastektomie hatten, sollte das Screening mit der jährlichen Brust-MRI und Mammographie wie oben beschrieben fortgesetzt werden.
• Wenn die Option einer risikoreduzierenden Mastektomie diskutiert wird, sollten Ratschläge zum Schutzgrad, zum altersspezifischen Krebsrisiko, zu den Wiederherstellungsoptionen und zu den konkurrierenden Risiken bei anderen Krebserkrankungen gegeben werden. In diese Diskussionen sollten psychosoziale, soziale und Lebensqualitätsaspekte einer risikoreduzierenden Mastektomie einbezogen werden.

Bekämpfung anderer Krebsrisiken

NCCN-Empfehlungen

• Umfassende körperliche Untersuchung einschließlich neurologischer Untersuchung mit hohem Verdacht auf seltene Krebsarten und zweite Malignome bei Krebsüberlebenden alle 6–12 Monate.
• Koloskopie und obere Endoskopie alle 2–5 Jahre, beginnend im Alter von 25 Jahren oder 5 Jahre vor dem frühesten bekannten Darmkrebs in der Familie (je nachdem, was zuerst eintritt).
• Jährliche dermatologische Untersuchung ab 18 Jahren.
• Jährliche Ganzkörper-MRT
• Die jährliche Gehirn-MRT kann als Teil der Ganzkörper-MRT oder als separate Untersuchung durchgeführt werden.

Andere Formen des Screenings und der Überwachung

Es gab eine Pilotstudie mit Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) / CT-Scans bei Erwachsenen mit LFS, die bei drei von 15 Personen Tumore nachwies. Diese PET-CT-Scans sind zwar für das Auffinden bestimmter Tumore geeignet, erhöhen aber auch die Strahlenbelastung, wenn sie durchgeführt werden. Daher wurde diese Scanmethode abgebrochen und hat sich bei Erwachsenen mit Ganzkörper-MRT verschoben TP53 schädliche Varianten.

Mehrere Forschungsgruppen haben begonnen, ein intensives Screening-Programm zu verwenden, einschließlich schneller Ganzkörper-MRI, Gehirn-MRI, Ultraschalluntersuchung des Abdomens und Labortests der Nebennierenrindenfunktion. Diese Art von Überwachungsprogramm kann das Überleben von Menschen mit LFS durch die Erkennung von Tumoren verbessern, bevor Symptome auftreten. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu zeigen, dass diese Art von Regime bei Erwachsenen und Kindern mit LFS funktioniert.

Personen mit AKE wurden nach ihrer Einstellung zur Krebsüberwachung gefragt und die meisten scheinen an den Wert der Überwachung zu glauben, um Tumore frühzeitig zu erkennen. Sie berichteten auch von einem Gefühl der Kontrolle und Sicherheit, das mit der Teilnahme an einem regelmäßigen Überwachungsprogramm verbunden ist

Kinder auf TP53-Mutationen testen

Es ist möglich, Kinder und Jugendliche auf die markanten Mutationen von LFS zu testen, es wurden jedoch Bedenken hinsichtlich möglicher Risiken, Vorteile und Einschränkungen geäußert, einschließlich des Fehlens bewährter Überwachungs- oder Präventionsstrategien sowie Bedenken hinsichtlich Stigmatisierung und Diskriminierung.

Es wurde empfohlen, dass Personen, die jünger als 18 Jahre sind, getestet werden TP53 pathogene Varianten können innerhalb eines Programms durchgeführt werden, das Informationen und Beratung vor und nach dem Test zur Verfügung stellt.

• Aktie
• Flip
• Email
• Text

War diese Seite hilfreich? Vielen Dank für Ihr Feedback! Was sind deine Bedenken? Artikelquellen

• Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Grundlinienüberwachung beim Li-Fraumeni-Syndrom unter Verwendung der Ganzkörper-Magnetresonanztomographie: Eine Meta-Analyse online veröffentlicht am 3. August 2017. JAMA Oncol.
• Correa H. Li-Fraumeni-Syndrom. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84-88.
• Katherine Schon und Marc Tischkowitz. Klinische Auswirkungen von Keimbahnmutationen bei Brustkrebs: TP53. Brustkrebs Res behandeln. 2018; 167(2): 417–423.
• Mai PL, Best AF, Peters JA et al. Risiken von ersten und nachfolgenden Krebserkrankungen unter TP53 Mutationsträger in der NCI-LFS-Kohorte. Krebs. 2016;122(23):3673-3681.
• Leitlinien für die klinische Praxis von NCCN in der Onkologie 1.2018 - 3. Oktober 2017: Genetische / familiäre Risikobewertung: Brust und Eierstock. NCCN-Richtlinien für klinische Praxis:
• Tinat J., Bougeard G., Baert-Desurmont S., et al. Version 2009 der Chompret-Kriterien für das Li Fraumeni-Syndrom. J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.