Sind PCSK9-Inhibitoren die neuen Cholesterin-Medikamente "Miracle"?
Inhaltsverzeichnis:
- Wie funktionieren die PCSK9-Inhibitoren?
- Die PCSK9-Inhibitoren
- Klinische Studien mit PCSK9-Inhibitoren
- Nebenwirkungen mit PCSK9-Inhibitoren
- PCSK9-Inhibitoren in der Perspektive
Die neuen Cholesterinsenker (PCSK-9-Hemmer) | Dr.Heart (September 2024)
Eine neue Klasse von Anti-Cholesterin-Medikamenten - die PCSK9-Inhibitoren - sorgt in der Kardiologie-Community für großes Aufsehen, und verschiedene Berichte deuten darauf hin, dass diese neuen Medikamente eine gute Alternative für Patienten sind, die Schwierigkeiten haben, Statine zu nehmen. Die ersten beiden PCSK9-Inhibitoren - Repatha (Evolucumab) und Praluent (Alirocumab) - wurden 2015 zur Verwendung zugelassen.
Die PCSK9-Hemmer können in der Tat einen wichtigen Durchbruch bei der Senkung des Cholesterins darstellen. Ihre langfristige Sicherheit und Wirksamkeit ist jedoch noch nicht vollständig nachgewiesen. Das und die sehr hohen Kosten lassen die meisten Ärzte heute noch unsicher, ob sie in der klinischen Medizin ihren Platz haben.
Wie funktionieren die PCSK9-Inhibitoren?
Diese Medikamente hemmen den Cholesterinregulator "Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin 9" (PCSK9) in der Leber. Die Oberfläche von Leberzellen enthält LDL-Rezeptoren, die zirkulierende LDL-Partikel (die LDL-Cholesterin enthalten) binden und aus dem Blut entfernen. Sowohl die LDL-Partikel als auch die LDL-Rezeptoren werden dann in die Leberzellen bewegt, wo die LDL-Partikel zerbrochen werden. Die LDL-Rezeptoren kehren dann an die Oberfläche der Leberzellen zurück, wo sie mehr LDL-Partikel "einfangen" können.
PCSK9 ist ein regulatorisches Protein, das auch an LDL-Rezeptoren bindet. Von PCSK9 gebundene LDL-Rezeptoren werden nicht an die Zelloberfläche zurückgeführt, sondern innerhalb der Zelle abgebaut. Daher beschränkt PCSK9 die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Durch die Hemmung von PCSK9 verbessern diese neuen Medikamente die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin zu entfernen, und senken den LDL-Blutspiegel.
Wenn ein PCSK9-Inhibitor zur Hochdosis-Statintherapie gegeben wird, werden die LDL-Cholesterinspiegel routinemäßig unter 50 mg / dl und oft auf 25 mg / dl oder weniger angesteuert.
Die PCSK9-Inhibitoren
Als das PCSK9-Regulationsprotein Anfang der 2000er Jahre entdeckt wurde, erkannten die Wissenschaftler sofort, dass die Hemmung dieses Proteins die LDL-Cholesterinspiegel erheblich senken sollte. Drogefirmen starteten sofort ein Rennen um die Entwicklung von PCSK9-Inhibitoren.
Bemerkenswert ist, dass zwei dieser Medikamente bereits in klinischen Studien entwickelt und getestet wurden: Evolucumab (Repatha, entwickelt von Amgen) und Alirocumab (Praluent, entwickelt von Sanofi und Regeneron). Bei diesen beiden Medikamenten handelt es sich um monoklonale Antikörper, die nur für PCSK9 und (theoretisch zumindest) nirgendwo anders wirken sollen. Sie werden beide durch subkutane Injektion verabreicht (wie bei der Insulintherapie) und werden ein- oder zweimal pro Monat verabreicht.
Klinische Studien mit PCSK9-Inhibitoren
Erste klinische Studien wurden mit Evolucumab (OSLER-Studien) und mit Alirocumab (ODYSSEY-Studien) durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit dieser neuen Arzneimittel zu bewerten.
In diesen Studien erhielten über 4500 Patienten, deren Cholesterinspiegel sich als schwierig erwiesen hatten, das eine oder andere dieser Medikamente. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einen PCSK9-Inhibitor zusammen mit einem Statin-Medikament oder ein Statin-Medikament allein. Beachten Sie, dass Kein Patient wurde nur mit dem PCSK9-Inhibitor behandelt. Alle Studienteilnehmer erhielten Statine.
Die Ergebnisse in allen diesen Studien waren ähnlich - LDL-Cholesterin war bei Patienten, die einen PCSK9-Inhibitor erhielten, um etwa 60 Prozent im Vergleich zu Kontrollgruppen, die nur mit Statin behandelt wurden, gesunken. Diese frühen Studien waren nicht speziell darauf ausgerichtet, Verbesserungen der kardiovaskulären Ergebnisse zu messen, aber die beobachteten Ergebnisse bei Personen, die randomisiert wurden, um einen PCSK9-Inhibitor zu erhalten, sahen vielversprechend aus.
Ende 2016 zeigte die GLAGOV-Studie, dass bei 968 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (CAD), die randomisiert entweder mit Evolocumab plus einem Statin oder nur mit Statin behandelt wurden, bei Personen, die Evolocumab erhielten, das Volumen (durchschnittlich) um 1 Prozent abnahm von ihren atherosklerotischen Plaques - ein ziemlich günstiges Ergebnis.
Die erste große Studie zur Beurteilung der klinischen Ergebnisse eines PCSK9-Inhibitors, die FOURIER-Studie, wurde Anfang 2017 veröffentlicht. In dieser großen Studie wurden über 27.000 Menschen mit CAD erfasst und erneut randomisiert, um Evolocumab plus Statin allein gegenüber Statin zu erhalten. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten verbesserten sich die klinischen Ergebnisse in der Evolocumab-Gruppe statistisch signifikant, wenn auch nur in geringem Maße. Insbesondere das Risiko eines Herzinfarkts wurde um 1,5 Prozent, das Risiko einer invasiven medikamentösen Behandlung um 1,5 Prozent und das Schlaganfallrisiko um 0,4 Prozent reduziert. Die Inzidenz von Todesfällen wurde nicht signifikant reduziert. Es ist wahrscheinlich, dass sich der Umfang des klinischen Nutzens mit längeren Nachbeobachtungszeiten verbessern wird. Die Dokumentation dieses Vorgangs wird jedoch einige Jahre dauern.
Nebenwirkungen mit PCSK9-Inhibitoren
In klinischen Studien mit PCSK9-Inhibitoren hatte die Mehrheit der Patienten zumindest einige Nebenwirkungen - hauptsächlich Hautreaktionen an der Injektionsstelle. Zu den Nebenwirkungen gehörten jedoch auch Muskelschmerzen (ähnlich wie die muskulären Nebenwirkungen von Statinen) und neurokognitive Probleme (insbesondere Amnesie) und Gedächtnisstörung). In den ersten Studien wurde diese letztere Nebenwirkung bei etwa 1 Prozent der Patienten beobachtet, die auf einen PCSK9-Inhibitor randomisiert wurden.
Die Häufigkeit kognitiver Probleme ist zwar gering, hat jedoch einige Warnflaggen ausgelöst. In einer Teilstudie der FOURIER-Studie gab es keine signifikanten Unterschiede in der kognitiven Funktion zwischen Personen, die Evolocumab plus Statin erhielten, im Vergleich zu Personen, die nur Statin erhielten. Es bleibt jedoch die Frage, ob die Anhebung des Cholesterinspiegels über einen längeren Zeitraum auf sehr niedrige Werte das Risiko eines kognitiven Abbaus erhöhen kann, unabhängig davon, welche Medikamente dazu verwendet werden. Auch hier ist ein längerfristiges Follow-up erforderlich, um diese wichtige Frage besser in den Griff zu bekommen.
PCSK9-Inhibitoren in der Perspektive
Die PCSK9-Inhibitoren können sich in der Tat als entscheidender Durchbruch bei der Behandlung von Cholesterin erweisen und das kardiovaskuläre Risiko reduzieren. Trotz aller Begeisterung, die viele Kardiologen zum Ausdruck bringen, sollten wir die Dinge vorerst in der richtigen Perspektive halten.
ZuerstWährend die kardiovaskulären Ergebnisse mit diesen neuen Medikamenten scheinbar signifikant verbessert wurden (in relativ kurzfristigen Studien), ist das Ausmaß der Verbesserung bisher nicht sehr groß. Langfristige Folgemaßnahmen werden notwendig sein, um wirklich zu sehen, welchen Nutzen diese Medikamente haben - und insbesondere, ob sie letztendlich einen langfristigen Sterblichkeitsgewinn bringen werden.
ZweiteDie PCSK9-Inhibitoren sind, wie alle modernen „Designerdrogen“ (Arzneimittel, die auf ein bestimmtes molekulares Ziel zugeschnitten sind) sehr, sehr teuer. Zumindest in den ersten Jahren ist ihre Anwendung auf Personen beschränkt, die einem sehr hohen Risiko ausgesetzt sind und deren Risiko mit Statinen nicht wesentlich reduziert werden kann - beispielsweise bei Personen mit familiärer Hypercholesterinämie.
DritteWährend über diese Medikamente als Ersatz für die Statin-Therapie gesprochen wird, sollten wir sorgfältig darauf hinweisen, dass die klinischen Studien sie bisher verwendet haben zusätzlich zu Statine und nicht anstelle von Statinen. Wir haben also keine klinischen Daten, aus denen hervorgeht, ob sich diese als brauchbare Statinersatzstoffe erweisen könnten.
VierteWährend das Sicherheitsprofil der PCSK9-Medikamente bisher vielversprechend erscheint, bleiben offene Fragen offen. Insbesondere kann sich herausstellen, ob das Fahren von Cholesterin über einen langen Zeitraum auf extrem niedrige Werte zumindest teilweise kontraproduktiv sein kann, insbesondere was die kognitive Funktion angeht.
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