Vorhersage der Reaktion auf Krebs-Immuntherapien

Wäre es nicht toll, wenn Ärzte Ihren Krebs untersuchen, die verschiedenen neuen Therapien untersuchen und entscheiden könnten, welche Optionen am erfolgreichsten sind?

Obwohl Onkologen in vielen Fällen über gute Instrumente und Daten verfügen, um verschiedene Behandlungen zu sortieren und zu vergleichen, können neu aufkommende Therapien ohne klinische Erfahrung manchmal schwer vorhersagbar sein.

Erkenntnisfortschritte stammen aus klinischen Studien, in denen sich Patienten bereit erklären, Studien mit Forschungsmedikamenten zu beginnen, die vielversprechend sind. Wie der Begriff „Studie“ jedoch impliziert, besteht immer ein gewisses Maß an Unsicherheit darüber, wie gut ein Medikament abschneidet und wer am meisten davon profitieren wird, dh welche Patiententypen und welche Krebsuntergruppen.

Was ist Krebs-Immuntherapie?

Krebs-Immuntherapie ist eine Behandlung, die bestimmte Teile des Immunsystems einer Person einbezieht, um die Malignität zu bekämpfen. Ein Beispiel für eine Immuntherapie ist die Verwendung von monoklonalen Antikörpern wie Rituximab und Obinutuzumab. Monoklonale Antikörper sind von Menschen gemachte Antikörper oder Proteine ​​des Immunsystems. Diese Antikörper können in einer sogenannten zielgerichteten Therapie einen sehr spezifischen Teil einer Krebszelle angreifen.

Andere Formen der Krebsimmuntherapie umfassen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die das Immunsystem bremsen, um Krebszellen zu erkennen und anzugreifen.Die Welt der Krebsimmuntherapie ist jedoch keineswegs auf die oben genannten Beispiele beschränkt, und neue Ideen zur Verwendung des körpereigenen Immunsystems zur Bekämpfung von Krebszellen werden weiterhin entwickelt und getestet.

Funktioniert die Immuntherapie bei allen Krebserkrankungen?

Jede Person ist einzigartig und der Krebs jeder Person ist einzigartig. Nicht jeder reagiert auf dieselbe Immuntherapie auf dieselbe Weise. Eine effektive Messung im Voraus, welche Personen am wahrscheinlichsten auf eine Immuntherapie ansprechen, wäre aus mehreren Blickwinkeln vorteilhaft. Für den Patienten könnte dies entscheidende Zeit einsparen, was sich in klinischem Nutzen niederschlagen kann.

Mit anderen Worten, Sie würden nicht Ihre Zeit verschwenden oder Nebenwirkungen riskieren, wenn Sie etwas ausprobieren, das wahrscheinlich einen minimalen Effekt hat, wenn eine "größere Waffe" oder eine effektivere Therapie zur Verfügung steht. Aber woher weiß man so etwas schon? Eine Geschichte, die sich auf Onkologen und Krebsforscher bezieht, beginnt mit so genannten Neoantigenen.

Neoantigene: Krebs des Achilles heilen?

Krebszellen können hinterlistig sein. Sie haben oft eine Reihe von Veränderungen in ihren Genen, von denen einige möglicherweise ihrer Fähigkeit entsprechen, schlechte Dinge zu tun, die normale, gesunde Zellen nicht können. Einige dieser Veränderungen führen tatsächlich zu physischen Unterschieden in oder außerhalb der Krebszellen, die vom Immunsystem erkannt werden können. Diese Teile von Krebszellen, die das Immunsystem als fremd erkennen kann, werden als "Neoantigene" bezeichnet.

Neo bedeutet neu, weil sie neu entstehen unsere eigenen Zellen, die am Krebs leiden Im Gegensatz zu den regulären Antigenen sprechen Wissenschaftler beispielsweise normalerweise von ansteckenden Krankheiten. Reguläre Antigene können sich beispielsweise an der Außenseite von Bakterien oder viral infizierten Zellen befinden. Im Gegensatz dazu sind Neoantigene wie rote Flaggen, die dem Immunsystem signalisieren können, dass sich unsere eigenen Zellen schlecht benehmen.

Neoantigene führen zur Aktivierung von weißen Blutkörperchen, den sogenannten T-Zellen - den Soldaten des Immunsystems. Diese Soldaten-T-Zellen wandern dann wie die Kopfsteinpflasterstraßen des antiken Roms durch die Blutgefäße, um die unruhigen malignen Zellen zu erreichen, den Tumor zu infiltrieren und die lokale Population maligner Zellen zu dezimieren.

Neoantigene sind daher einer der Schlüssel zu immunbasierten Krebstherapien. Um den Kampf zu gewinnen, ist jedoch selten eine Immuntherapie allein erforderlich, und in der Regel ist ein stärkerer Ansatz der verbrannten Erde erforderlich. Die Immuntherapie wird häufig in Verbindung mit einer zytotoxischen Chemotherapie und / oder anderen Immuntherapien angewendet, abhängig von der Malignität und dem einzelnen Patienten.

Funktioniert die Immuntherapie für mich?

Dies ist eine wichtige Frage in der modernen Onkologie, an der gerade gearbeitet wird. Zu diesem Zweck können zwei Eigenschaften Ihrer Krebszellen Ärzten dabei helfen, vorherzusagen, wie gut die verfügbaren Immuntherapien wirken: TMB und MSI.

Tumormutationsbelastung oder TMBkann als ein Index all jener Veränderungen in den Genen der Krebszellen betrachtet werden, die schiefgelaufen sind - Gene zum Beispiel, die früher für alle normalen Dinge kodiert haben, die eine Zelle benötigen könnte -, die aber Veränderungen oder Mutationen in der Zelle haben Fall der Krebszellen. TMB wird manchmal auch als Gesamtmutationslast oder Mutationslast bezeichnet.

Man nimmt an, dass Tumore mit hohem TMB mehr Neoantigene haben und daher besser auf eine Immuntherapie ansprechen können. Krebszellen können durch krebsbedingte Expositionen, einschließlich Tabak oder UV-Licht, zu einem hohen TMB führen. Ein anderer Weg ist die Instabilität von Mikrosatelliten oder MSI, ein Fachbegriff, der auf ein Problem mit den natürlichen Mechanismen Ihres Körpers für die DNA-Reparatur verweist - ein Problem, das zu sehr unterschiedlichen und inkonsistenten Längen repetitiver DNA-Gensequenzen führt.

Ein Unternehmen mit dem Namen Foundation Medicine bietet jetzt die ersten vollständig integrierten, validierten Bewertungen von TMB als Teil seines FoundationOne-Tests an, mit denen sich das potenzielle Ansprechen einer Person auf eine Immuntherapie vorhersagen lässt.

"Fehlerhafte Genome sind der gemeinsame Nenner aller Krebserkrankungen", erklärt Vincent Miller, Chief Medical Officer von Foundation Medicine. „Tumore mit einer besonders hohen Anzahl von Mutationen produzieren mit höherer Wahrscheinlichkeit neue abnormale Proteine, die als Neoantigene bezeichnet werden. Das Immunsystem erkennt diese Neoantigene als fremd und wird in Alarmbereitschaft versetzt, wodurch eine komplexe Reihe von Schritten zum Angriff auf den Tumor eingeleitet wird. “

Funktioniert ein Immun-Checkpoint-Inhibitor für mich?

Die Handlung wird dadurch dicker, dass einige Krebsarten extrem hinterlistige Wege entwickelt haben, um das Immunsystem zu umgehen - indem sie Proteine ​​herstellen, die tatsächlich dazu gehören inaktivieren bestimmte Arten Ihrer Immunzellen. Ein biologisches Tarngerät, wenn Sie so wollen.

Um zu verhindern, dass sich der Krebs auf diese Weise verschließt, wurden einige Immuntherapien entwickelt, um diese immununterdrückenden Proteine ​​zu blockieren. Diese Immuntherapien, bekannt als Immun-Checkpoint-Inhibitorenumfassen jene, die als Anti-PD1- und Anti-PDL1-Antikörper bezeichnet werden. Wie bei anderen Arten der Immuntherapie gibt es Anzeichen dafür, dass höhere Mengen an Neoantigenen in den Krebszellen mit besseren Reaktionen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Verbindung stehen.

Die Reaktion auf Checkpoint-Inhibitoren variiert von ungefähr 20 Prozent bei Lungenkrebs bis zu 80 Prozent bei Hodgkin-Lymphom. Der Grund, warum bestimmte Tumore auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, ist bei anderen Tumoren nicht klar.

Bedeutung der Vorhersage klinischer Reaktionen

Diese Prognosewerkzeuge und ihr Erfolg wurden auf der diesjährigen Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) diskutiert.

Es wurde gezeigt, dass TMB bei Patienten mit Blasenkrebs, Lungenkrebs, Melanom und anderen fortgeschrittenen Krebsarten eine größere Wahrscheinlichkeit der Reaktion und eine längere Dauer der Reaktion auf Krebsimmuntherapien vorhersagt. Neben TMB misst FoundationOne auch die Instabilität von Mikrosatelliten. Dabei handelt es sich um einen einzigen Test, der die therapeutischen Entscheidungen für gezielte Therapien, klinische Studien und von der FDA genehmigte Krebsimmuntherapien unter Verwendung einer einzigen Biopsie darstellt.

"Krebs-Immuntherapien stehen an der Spitze der Krebsbehandlung, und es sind neue quantitative Ansätze erforderlich, um die klinischen Reaktionen auf diese wichtige, aber auch teure Therapiegruppe vorherzusagen", sagte Dr. Miller.

"Die Möglichkeit, mehrere Biomarker gleichzeitig zu messen, einschließlich TMB und MSI, ist ein wichtiger Fortschritt auf dem Gebiet der Krebsimmuntherapie und einzigartig in der Grundlagenmedizin", sagte Thomas George, MD, Direktor des GI-Onkologieprogramms der University of Florida. "Die Kombination aus fortschrittlichen Sequenzierungsplattformen und hochspezifischen Algorithmen von Foundation Medicine ermöglicht mir den gleichzeitigen Zugriff auf alle relevanten genomischen Biomarker für meine Patienten, wodurch sowohl Zeit als auch Gewebe eingespart werden."

"Wir waren ermutigt durch die Ergebnisse, die bei ASCO präsentiert wurden, einschließlich der Möglichkeit, Patienten zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit von einer Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie profitieren", sagte Dr. Miller. „Unser Ziel ist es, Ärzten und Patienten ein umfassendes Spektrum an relevanten, umsetzbaren Genominformationen zu bieten. Wir freuen uns, Ihnen unsere Lösung anbieten zu können, mit der TMB und MSI gleichzeitig und mit außergewöhnlicher Genauigkeit geschätzt werden können, die von ausgeklügelten Algorithmen unterstützt wird und auf kontextuellen Erkenntnissen beruht aus unserer Wissensdatenbank FoundationCORE. Dies ist etwas, was keine andere Sequenzierungsplattform der nächsten Generation bietet. “

Unabhängig von den Tests FoundationOne und FoundationOne Heme bietet Foundation Medicine auch Tests für die Expression von PD-1 und PD-L1-Proteinen an und bietet in Kombination mit den FoundationOne-Assays eine vollständige Palette von Krebs-Immuntherapie-Assays für Onkologen.

Ein Wort von DipHealth

Während dies sicherlich ein vielversprechender Bereich ist, entwickelt sich die Wissenschaft immer noch und verschiedene Tests werden immer noch untersucht und validiert. Alle aktuellen Biomarker für die Vorhersage des klinischen Ansprechens auf Checkpoint-Inhibitoren dienen nur zu Untersuchungszwecken. Derzeit gibt es keine von der FDA genehmigten Tests, die das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren genau vorhersagen können.