Grundlegendes zu Harnstoffzyklusstörungen

Harnstoffzyklusstörungen sind eine Gruppe verwandter genetischer Störungen, die in den ersten Lebenstagen ernste neurologische Symptome verursachen können. In weniger schweren Fällen treten die Symptome später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter auf. Der Schweregrad variiert zum Teil in Abhängigkeit von der genauen genetischen Mutation. Diese seltenen und lebensbedrohlichen Zustände verursachen oft langfristige Hirnschäden und geistige Behinderung. Die Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen hat sich jedoch in den letzten Jahren verbessert.

Der Harnstoffzyklus

Die Chemie des Harnstoffzyklus kann ziemlich einschüchternd sein. Die Hauptidee ist jedoch, dass der Harnstoffzyklus ein mehrstufiger biochemischer Prozess ist, den der Körper zur Beseitigung bestimmter Abfallprodukte einsetzt. Der Körper muss regelmäßig Proteine ​​abbauen. Diese können von überschüssigem Protein stammen, das über Lebensmittel aufgenommen wird, oder als Protein aus alten Körperzellen, die ersetzt werden müssen.

Wenn Proteine ​​im Körper abgebaut werden, entsteht ein Abfallstoff, der als Ammoniak bezeichnet wird. Das Problem mit Ammoniak ist, dass es ziemlich giftig ist und es schwierig ist, es sicher auszuscheiden. Der Körper hat also einen Prozess namens Harnstoffzyklus, der Ammoniak in eine weniger toxische Chemikalie namens Harnstoff umwandelt. Dies geschieht hauptsächlich in der Leber. Hier katalysieren verschiedene spezialisierte Proteine ​​eine Reihe von Reaktionen, die schließlich zur Bildung von Harnstoff führen. Von dort wird Harnstoff in die Blutbahn abgegeben. Schließlich gelangt es zu den Nieren, wo der Körper durch den Urin austritt.

Harnstoffzyklusstörungen

Harnstoffzyklusstörungen entstehen, wenn eines der Helferproteine, die für diesen Prozess benötigt werden, nicht sehr gut funktioniert Das Problem könnte bei einem Enzym oder einem speziellen Protein liegen, das Materialien in kleinere Teile der Zelle hinein und aus ihnen heraus transportiert. Dies geschieht aufgrund eines vererbten Gendefekts.

Bei einer Harnstoffzyklusstörung beginnt sich Ammoniak im Körper bis zu einem toxischen Niveau anzureichern, da es normalerweise nicht durch den Harnstoffzyklus entsorgt werden kann. Dies führt zu den Symptomen dieser Störungen.

Es wird angenommen, dass Störungen des Harnstoffzyklus etwa eines von 35.000 Säuglingen betreffen. Diese Zahl ist jedoch wahrscheinlich höher, wenn Teilfehler berücksichtigt werden. Harnstoffzyklusstörungen fallen in eine größere Kategorie von Krankheiten, die als angeborene Stoffwechselfehler bezeichnet werden.

Typen

Vererbte Defekte in einem der folgenden Proteine ​​können Störungen des Harnstoffzyklus verursachen:

• Carbamoylphosphatsynthetase I (CPS1)
• Ornithin-Transcarbamylase (OTC)
• Argininosuccinsäuresynthetase (ASS1)
• Argininosuccinsäure-Lyase (ASL)
• N-Acetylglutamatsynthetase (NAGS)
• Arginase (ARG1)
• Ornithin-Translokase (ORNT1)
• Citrin

Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (OTC) ist der häufigste Typ.

In einigen Fällen kann eines dieser Proteine ​​eine gewisse Aktivität aufweisen, kann jedoch weitaus weniger wirksam als normal sein. In anderen Fällen kann das Protein überhaupt nicht funktionieren. Dies macht einen Unterschied in der Schwere der Symptome eines Menschen.

Symptome

Harnstoffzyklusstörungen verursachen meist Symptome, die das Gehirn und das Nervensystem betreffen. Die spezifischen Symptome und der Schweregrad von Harnstoffzyklusstörungen variieren je nach Schweregrad des Gendefekts und des spezifischen Enzyms. Manche Menschen haben Proteine, die gar nicht oder nur sehr schlecht funktionieren. Eine Person mit einer dieser Arten von Defekten in den ersten fünf Proteinen wird aufgrund ihrer Harnstoffzyklusstörung schwerere Symptome haben. Dies umfasst CPS1, OTC, ASS1, ASL und NAGS.

Bei Menschen mit schweren Harnstoffzyklusdefekten beginnt sich im Körper des Neugeborenen Ammoniak zu bilden. Diese Säuglinge scheinen bei der Geburt normal zu sein, werden aber schnell krank. In den ersten Tagen des Lebens entwickeln diese Säuglinge eine Gehirnschwellung (Hirnödem). Dies ist ziemlich gefährlich, da dadurch ein Teil des Gehirns, der als Hirnstamm bezeichnet wird, unter Druck gesetzt wird. Die Symptome können sehr schnell schwerwiegend werden. Dazu können gehören:

• Erbrechen und Essstörungen
• Niedrige Körpertemperatur
• Größer als normal schlafen
• Atmen Sie zu langsam oder zu schnell
• Anfälle
• Abnormale Muskelsteifigkeit (als neurologisches „Posieren“ bezeichnet)
• Organversagen
• Koma
• Atemstillstand
• Tod

Menschen, deren Gendefekte nicht so schwerwiegend sind, haben normalerweise erst Monate oder Jahre nach der Geburt Symptome. Bei diesen Menschen ist der Ammoniakgehalt nicht so hoch, daher sind die Symptome nicht so schwerwiegend. Diese Menschen bemerken möglicherweise später Symptome in ihrem Leben. Manchmal sind diese Symptome subtil und chronisch. Zu den chronischen Symptomen können beispielsweise gehören:

• Migräneähnliche Kopfschmerzen
• Beschränkter Intellekt
• Leberprobleme
• Zittern oder Gleichgewichtsprobleme
• Schlafstörung
• Psychiatrische Symptome (wie Stimmungsschwankungen, Hyperaktivität, Aggressivität)
• Zerbrechliches Haar (besonders für ASL)

Bestimmte Arten von Stress können diese Symptome verschlimmern oder neue auslösen. Dies geschieht, wenn der Ammoniakspiegel besonders erhöht wird. Zum Beispiel kann eines der folgenden Symptome Symptome auslösen:

• Krankheit
• Chirurgie
• Längeres Fasten
• Extreme übung
• Gebären

Diese Stressoren können gefährliche Gehirnschwellungen und zusätzliche Symptome wie die folgenden auslösen:

• Verlust von Appetit
• Erbrechen
• Lethargie
• Wahnvorstellungen und Halluzinationen
• Anfälle
• Koma und Organversagen

Diagnose

Die Diagnose beginnt mit einer sorgfältigen Anamnese und einer körperlichen Untersuchung. Dazu gehören Fragen zur Familiengeschichte, darunter Todesfälle bei Säuglingen und neurologische oder psychiatrische Probleme in der Familie. Ihr Arzt wird ein umfassendes Verständnis der Symptome und aller möglichen Anzeichen der Erkrankung wünschen. Medizinische Tests sind jedoch auch erforderlich, um eine Harnstoffzyklusstörung zu diagnostizieren.

Wenn eine Person unerklärliche neurologische oder psychiatrische Symptome hat, müssen Ärzte die Möglichkeit eines erhöhten Ammoniakspiegels (Hyperammonämie) in Betracht ziehen. Säuglinge mit solchen Symptomen sollten unverzüglich getestet werden. Hyperammonämie ist ein sehr wichtiges Zeichen für eine mögliche Harnstoffzyklusstörung, obwohl sie durch andere Probleme wie Leberversagen oder andere genetische Störungen verursacht werden kann. Zu Beginn könnte eine Störung des Harnstoffzyklus mit einer Sepsis verwechselt werden, einer überwältigenden Reaktion, die der Körper auf irgendeine Art von Infektion ausübt.

Bei einer Harnstoffzyklusstörung liegt jedoch tatsächlich keine solche Infektion vor. Verschiedene andere Blutuntersuchungen können auch zur Diagnose einer Harnstoffzyklusstörung herangezogen werden.

Um die Diagnose einer Harnstoffzyklusstörung zu bestätigen, sind genetische Tests erforderlich. Dies kann verwendet werden, um das Vorhandensein einer Harnstoffzyklusstörung nachzuweisen und um die spezifische Art der Störung zu identifizieren. Einige der Harnstoffzyklusstörungen sind in den Standard-Screening-Tests für Neugeborene enthalten, die alle Säuglinge bei der Geburt erhalten. Daher könnte eine Diagnose gestellt werden. In diesen Tests werden jedoch nicht alle Harnstoffzyklusstörungen untersucht.

Es ist wichtig, dass die Diagnose so schnell wie möglich erfolgt. Dies liegt daran, dass Säuglinge, die mehr und mehr Ammoniak ausgesetzt sind, schwerere Hirnschäden erleiden.

Behandlung

Wenn eine Störung des Harnstoffzyklus zum ersten Mal erkannt wird, ist es entscheidend, die Ammoniakmenge im Körper zu verringern. Eine Dialyseform ist erforderlich, um die Ammoniakmenge im Blut schnell zu reduzieren. Die Art der verwendeten Dialyse kann je nach Alter, Krankheitsgrad, Verfügbarkeit und anderen Faktoren des Patienten variieren. Eine ECMO-Pumpe (extrakorporale Membranoxygenierungspumpe), die mit einer Hämodialysemaschine verwendet wird, ist möglicherweise die schnellste Methode.

Es gibt auch mehrere Behandlungen, die die Ausscheidung von Ammoniak erhöhen können. Diese können in einer Krise mit höheren Dosen und als Erhaltungstherapie mit niedrigeren Dosen verabreicht werden. Eine solche mögliche Behandlung ist Natriumbenzoat.

Abhängig von der spezifischen Art einer Zyklusstörung können auch andere Therapien von Nutzen sein. Zum Beispiel kann Carbamylglutamat bei der Behandlung der Harnstoffzyklusstörung vom NAGS-Typ sehr wirksam sein. Die Aminosäure L-Arginin ist ein weiteres Beispiel für eine Therapie, die bei bestimmten Arten von Harnstoffzyklusstörungen von Vorteil ist.

Die Behandlung beinhaltet häufig auch eine tiefgehende Ernährungsunterstützung. Es kann notwendig sein, die Menge an Protein für einen begrenzten Zeitraum drastisch zu reduzieren. Langfristig müssen Patienten eine proteinarme Diät einhalten. Sie benötigen möglicherweise auch eine spezifische Ergänzung mit spezifischen Aminosäuren, Vitaminen und Mineralstoffen.

Eine Lebertransplantation ist auch für manche Menschen mit Harnstoffzyklusstörungen eine Option. Dies kann den Zustand möglicherweise vollständig heilen. Eine bereits eingetretene dauerhafte Hirnschädigung kann jedoch nicht mit einer Lebertransplantation rückgängig gemacht werden.

Personen mit Harnstoffzyklusstörungen müssen von einem medizinischen Experten mit Erfahrung in der Behandlung und Behandlung dieser Zustände gesehen werden, beispielsweise einem auf genetisch bedingten Stoffwechselerkrankungen spezialisierten Arzt.

Prognose und Management

Leider überleben einige Säuglinge mit schweren Harnstoffzyklusstörungen die ersten Lebenswochen nicht. Mit einer schnellen Diagnose und besseren Behandlungsmöglichkeiten für Harnstoffzyklusstörungen hat sich das Überleben betroffener Säuglinge jedoch dramatisch verbessert.

Ein großer Prozentsatz der Säuglinge hat Entwicklungsverzögerungen und geistige Behinderung. Wenn keine Lebertransplantation auftritt, können wiederkehrende Krisen erhöhten Ammoniaks weiterhin durch Krankheiten oder andere Stressoren ausgelöst werden. Es ist wichtig, dass ein Plan für mögliche Auslöser von erhöhtem Ammoniak aufgestellt wird. Diese Perioden mit erhöhtem Ammoniak können für jede Person mit einer Harnstoffzyklusstörung kritisch sein, selbst wenn ihre Krankheit normalerweise gut behandelt wird.

Genetik

Mit Ausnahme von OTC werden die Störungen des Harnstoffzyklus autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass ein betroffenes Kind von Mutter und Vater ein betroffenes Gen erhalten muss. Wenn ein betroffenes Kind von einem Paar geboren wurde, besteht eine 25-prozentige Chance, dass das zukünftige Kind auch eine Harnstoffzyklusstörung hat.

Im Gegensatz zu den Formen der Harnstoffzyklusstörung folgt OTC der X-gebundenen Vererbung. Das bedeutet, dass sich das betroffene Gen auf dem X-Chromosom befindet (davon haben Frauen zwei und Männer ein Gen). Aus diesem Grund ist OTC häufiger bei Männern als bei Frauen, und Männer neigen zu schwerwiegenderen Symptomen.

Frauen mit einer betroffenen Kopie des OTC-Gens haben oft keine oder nur sehr milde Symptome. Eine bedeutende Minderheit dieser Frauen hat jedoch irgendwann in ihrem Leben eine erhöhte Ammoniak-Episode. Eine Frau mit einem betroffenen OTC-Gen hat eine 50-prozentige Chance, dass ihr potenzieller Sohn eine Harnstoffzyklusstörung hat.

Viele Menschen finden es hilfreich, mit einem genetischen Berater zu sprechen, wenn sie wissen, dass Störungen des Harnstoffzyklus in ihrer Familie ein Risiko darstellen. Bei Harnstoffzyklusstörungen sind Pränataltests verfügbar. In einigen Fällen entscheiden sich Paare möglicherweise dafür, eine Schwangerschaft zu beenden, wenn bei einem Kind vorzeitig eine schwere Form einer Harnstoffzyklusstörung diagnostiziert wird.

Ein Wort von Sehr gut

Es kann überwältigend sein zu erfahren, dass Ihr Kind eine schwere genetische Erkrankung hat. Patienten werden häufig mit Störungen des Harnstoffzyklus diagnostiziert, wenn sie ziemlich krank sind und akute medizinische Intervention benötigen. Wisse, dass du nicht alleine bist. Über soziale Medien ist es einfach, Kontakt zu anderen Familien aufzunehmen, die etwas Ähnliches erlebt haben. Ihr medizinisches Team wird Sie durch alle Aspekte des Entscheidungsprozesses führen.

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