ALK Positiver Lungenkrebs - Überblick und Behandlung

Wenn Ihr Arzt Ihnen gesagt hat, dass Sie an einer ALK-Umlagerung oder einem ALK-positiven Lungenkrebs leiden, fühlen Sie sich möglicherweise wie in einem Land, das eine Fremdsprache ohne Dolmetscher spricht. Was genau ist ALK, wie häufig ist die ALK-Umlagerung und wie werden Menschen mit ALK-positivem Lungenkrebs behandelt?

Definition einer ALK-Mutation

Eine ALK-Umlagerung ist eine Anomalie in einem Gen, die in Krebszellen wie Lungenkrebszellen vorkommen kann. Kurz gesagt, Gene sind Teile von Chromosomen in unserer DNA, die für Dinge wie unsere Augen- und Haarfarbe kodieren. Sie sind auch die Blaupause, die für Proteine ​​kodiert, die die Prozesse ablaufen lassen, die unseren Körper zum Laufen bringen - oder dazu führen, dass sich Zellen teilen und wachsen.

Krebszellen sind Zellen, die im Verlauf der Krebszellen mehrere Genmutationen - Genveränderungen - durchgemacht haben. Wie beim Menschen ist jeder Krebs anders und trägt unterschiedliche Mutationen und genetische Veränderungen. Diese mutierten Gene kodieren wiederum für Proteine, die anormal sind und anomale Funktionen erfüllen - wie zum Beispiel das Wachstum eines Krebses.

Eine ALK-Mutation, die 2007 entdeckt wurde, ist eine Mutation in einem Gen namens ALK (anaplastische Lymphomkinase). Genauer gesagt handelt es sich bei dieser Mutation um eine Genumlagerung - eine Fusion zweier Gene, die als ALK und EML4 (mit Echinoderm-Mikrotubuli assoziiertes Protein) bezeichnet werden wie 4.) Dieses abnormale Gen (ein Fusionsgen) kodiert seinerseits für ein abnormes Protein namens Tyrosinkinase (es gibt viele Arten von Tyrosinkinasen).

Tyrosinkinasen sind Enzyme (Proteine), die als chemische Botenstoffe wirken und Signale an das Zellwachstumszentrum senden, die dieser Zelle mitteilen, dass sie sich teilen und vermehren soll. Vereinfacht gesagt, "treibt" oder diktiert Tyrosinkinase das Wachstum eines Krebses (Mutationen wie das EML4-ALK-Fusionsgen werden als "Treibermutationen" bezeichnet.)

Der aufregende Teil dieser Entdeckung besteht darin, dass einige Krebsarten jetzt mit Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt werden können, Wirkstoffen, die Tyrosinkinase (in diesem Fall das Fusionsprotein EML4-ALK) blockieren und das Wachstum des Krebses hemmen, indem sie die Signale blockieren, die die Zelle informieren zu teilen. Durch die Kontrolle des „Ein-Aus“ -Schalters des Krebses haben diese Medikamente das Leben einiger krebskranker Menschen mit ALK-Mutationen verbessert.

Einige Menschen sind mit einer anderen Mutation vertraut, die bei einigen Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, der als EGFR-Mutation bezeichnet wird, gefunden wurde. Diese Mutation führt auch zur Bildung abnormaler Tyrosinkinase-Proteine ​​und des EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitors Tarceva (Erlotinib) hat das Leben vieler Menschen mit Lungenkrebs verlängert, die einen für diese Mutation positiven Tumor haben.

Was ist ein ALK-positiver Lungenkrebs?

ALK-positiver Lungenkrebs bezieht sich auf Personen, die an einem Lungenkrebs leiden, der positiv auf eine ALK-Mutation (das EML4-ALK-Fusionsgen) testet. Diese Mutation tritt bei drei bis fünf Prozent der Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs auf. Das mag auf den ersten Blick nach einer kleinen Zahl klingen, aber angesichts der großen Anzahl von Menschen, die in den USA jedes Jahr an Lungenkrebs erkrankt sind (auf über 200.000 im Jahr 2017 geschätzt), ist diese Zahl tatsächlich ziemlich groß.

Werden ALK-Umlagerungen nur bei Lungenkrebs gesehen?

Dieses EML4-ALK-Fusionsgen wird auch bei einigen Menschen mit Neuroblastom und anaplastischem Großzelllymphom gefunden.

Mutationen bei krebskranken Menschen klären

Ein verwirrender und wichtiger Punkt ist, dass das EML4-ALK-Fusionsgen keine erbliche Mutation wie die Mutationen BRCA1 und BRCA2 bei Brustkrebs (und anderen Krebsarten) ist. Menschen, die einen Lungenkrebs haben, der für EML4 positiv ist -ALK-Fusionsgen wurden nicht mit Zellen geboren, die diese Mutation aufwiesen und erbten keine Neigung, diese Mutation von ihren Eltern zu bekommen. Stattdessen handelt es sich um eine erworbene Mutation, die sich in einigen Krebszellen als Teil der Krebsentwicklung entwickelt.

Diagnose

Eine ALK-Mutation wird durch molekulare Profilierung einer Tumorprobe diagnostiziert. Bei diesem Test ist es wichtig, dass eine ausreichende Versorgung mit Gewebe aus einer Lungenbiopsie oder einer Lungenkrebsoperation erhalten wird. Die Forscher suchen auch nach Wegen, um festzustellen, ob eine ALK-Mutation vorliegt, bevor der Gentest durchgeführt wird, oder könnten den Gentest ersetzen. Einige Dinge, die auf eine mögliche ALK-Mutation schließen lassen, sind:

• Bloodwork: Ein Test namens CEA (Carcinoembryonales Antigen) ist bei Patienten mit ALK-Mutationen tendenziell negativ.
• Radiologie: In einer Studie erschienen Tumore, die für ALK positiv waren, solide und hatten kein so genanntes Grundglas-Aussehen. Im Gegensatz dazu hatten 50 Prozent derjenigen ohne Mutation radiologische Untersuchungen mit einem geschliffenen Glasbild.

Zu diesem Zeitpunkt ist das molekulare Profiling (Gentest) jedoch der beste Test und der Standard der Behandlung.

Wer hat wahrscheinlich eine ALK-Mutation?

Die bei Lungenkrebs vorhandenen Mutationstypen variieren je nach Lungenkrebsart.EML4-ALK-Fusionsgene sind bei weitem am häufigsten bei Menschen mit dem Typ des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses, Lungenadenokarzinom, genannt. In seltenen Fällen wurde jedoch ALK bei Menschen mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge (einer anderen Art von nicht kleinzelligem Lungenkrebs) und kleinzelligem Lungenkrebs gefunden.

Es gibt auch bestimmte Personen, bei denen das ALK-Fusionsgen wahrscheinlicher ist. Dazu gehören jüngere Patienten, Menschen, die noch nie geraucht haben (oder sehr wenig geraucht haben), Frauen und Personen mit ostasiatischer Herkunft. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass Patienten, die jünger als 40 Jahre waren, in fast 50 Prozent der Fälle positiv auf das EML4-ALK-Fusionsgen getestet wurden (im Gegensatz zu 3 bis 5 Prozent der Menschen jeden Alters mit Lungenkrebs).

Wer sollte auf eine ALK-Mutation (Umlagerung) getestet werden?

Mehrere Organisationen haben zusammengearbeitet, um Richtlinien zu entwickeln, wer auf eine ALK-Mutation getestet werden sollte. Einigkeit bestand darin, dass alle Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom auf ALK- und EGFR-Mutationen getestet werden sollten, unabhängig von Geschlecht, Rauchen, anderen Risikofaktoren und Rasse.

Eine Einschränkung ist, dass einige Tumore Bereiche haben, die verschiedene Arten von Lungenkrebs zu sein scheinen. Beispielsweise kann das Gewebe in einem Teil einer Biopsie wie ein Adenokarzinom aussehen, und das Gewebe in einem anderen Teil der Biopsieprobe kann wie kleinzelliger Lungenkrebs aussehen.

Es gibt einige Ausnahmen, die Ärzte zu diesen Richtlinien machen können. Zum Beispiel kann der Test für jemanden empfohlen werden, der noch nie geraucht hat, auch wenn die Art von Lungenkrebs kein Adenokarzinom zu sein scheint. Diese Richtlinien werden sich wahrscheinlich ändern, wenn mehr über diese Mutationen gelernt wird und andere Mutationen entdeckt und nachfolgende Behandlungen entwickelt werden.

Wie wird ALK-positiver Lungenkrebs behandelt?

Auch wenn ALK-Umlagerungen bei Lungenkrebs erst 2007 entdeckt wurden, ist eine Behandlung (jetzt vier) für Menschen, die diese Mutation haben (und auch metastasierten Lungenkrebs haben) bereits von der FDA zugelassen worden. Diese Zulassung der FDA - nur 4 Jahre nach der Entdeckung der Umlagerung - ist vor dem Hintergrund von Lungenkrebsbehandlungen aufregend, die in den letzten Jahrzehnten die Überlebensrate nicht signifikant erhöht haben.

Geschichte der ALK-Inhibitoren

Beginnen wir mit dem ersten zugelassenen Medikament und dann mit weiteren Medikamenten, die jetzt zugelassen sind oder sich in klinischen Studien für ALK-Umlagerungen befinden

Wie funktioniert es?

Die Medikamente Xalkori (Crizotinib) ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase. In diesem Fall bindet Xalkori an den Tyrosinkinase-Rezeptor auf der Oberfläche von Lungenkrebszellen und hemmt das abnormale ALK-Protein. Ein einfacherer Weg, dies zu verstehen, besteht darin, den Tyrosinkinase-Rezeptor als Lock und das Tyrosinkinase-Protein (hergestellt durch das abnormale Gen) als Schlüssel zu betrachten. Menschen mit einer ALK-Mutation haben einen abnormalen Schlüssel. Wenn der Schlüssel "eingefügt" wird, werden Signale an das Wachstumszentrum gesendet, damit sich die Zellen teilen, ohne anzuhalten. Medikamente wie Xalkori wirken durch das Blockieren des Schlüssellochs - etwa so, als würden Sie das Schlüsselloch an Ihrer Haustür mit Beton füllen. Da der Schlüssel (das abnormale Protein) nicht in die Schleuse eindringen kann (mit dem Rezeptor binden kann), erreicht das Signal, dass sich die Zelle teilt und wächst, niemals die Kontrollstation und die Zellteilung (Wachstum des Tumors) wird gestoppt.

Wie gut funktioniert das?

Studien haben diese Behandlung mit gefunden Xalkori führt zu einem mittleren progressionsfreien Überleben von 7 bis 10 Monaten. Die Ansprechrate des Medikaments liegt bei etwa 50 bis 60%. Dies scheint nicht dramatisch zu sein, insbesondere im Vergleich zu Behandlungen mit einigen anderen Krebsarten. Es ist jedoch bemerkenswert, dass die Personen, die an diesen Studien teilgenommen hatten, bereits eine vorherige Chemotherapie erhalten hatten und diese nicht bestanden haben, und dass die erwartete Ansprechrate auf eine weitere traditionelle Chemotherapie nur durchschnittlich 10% betragen würde progressionsfreies Überleben von etwa 3 Monaten.

Obwohl die Ansprechrate bei Xalkori besser als bei einer Standard-Chemotherapie ist, haben Studien nicht ergeben, dass Xalkori die Gesamtüberlebensrate erhöht. Das Überleben ist wichtig, aber auch die Lebensqualität. Die Verzögerung des Fortschreitens des Krebses verringert wahrscheinlich die krebsbedingten Symptome. Tatsächlich hatten mit Xalkori behandelte Patienten weniger Symptome im Zusammenhang mit ihrem Lungenkrebs (weniger Atemnot, Brustschmerzen und Müdigkeit). Es ist auch nicht sicher, ob diese Studie genau beurteilt wurde Überlebensrate, da die Menschen in dieser Studie die Möglichkeit hatten, „crossover“ zu nehmen und die andere Behandlung anzuwenden, wenn ihre Symptome fortschreiten. Mehr Menschen stoppten die Chemotherapie und wechselten zu Crizotinib als umgekehrt.

Andere ALK-Inhibitoren

Seit der Zulassung von Xalkori wurden andere Medikamente zur Behandlung von ALK-positivem Lungenkrebs zugelassen. Diese schließen ein:

• Zykadia (ceritinib)
• Alectinib (Alencensa)

Darüber hinaus ein neues Medikament gegen ALK-positiven Lungenkrebs, Alunbrig (Brigatnib) wurde am 28. April 2017 genehmigt. Im November 2018 wurde das Medikament verabreicht Lobrena (Loratinib) wurde für Personen zugelassen, die zuvor mit anderen ALK-Inhibitoren behandelt wurden, und es wurde festgestellt, dass es bei etwa der Hälfte der Personen, die gegen andere Medikamente dieser Klasse resistent geworden sind, wirksam ist. Die mittlere Wirkdauer betrug 12,5 Monate.

Vergleich der ALK-Inhibitoren der ersten und der nächsten Generation

Derzeit wird angenommen, dass Alectinib ein längeres progressionsfreies Überleben als Crizotinib bietet (25,7 Monate vs. 10,4 Monate) und weniger Nebenwirkungen hat. Daher ist die erste Wahl vielleicht die bessere Wahl. Darüber hinaus wurde eine Studie von 2018 in veröffentlicht Das New England Journal of Medicine stellte fest, dass Brigatinib Crizotinib in der ersten Zeile überlegen war. In dieser Studie reagierten 71 Prozent der Menschen auf Brigatinib vs.61 mit Crizotinib und Brigatinib wurde mit einem um 51 Prozent niedrigeren Risiko für Progression und Tod assoziiert. Es ist jedoch wichtig, dass Sie mit Ihrem Onkologen darüber sprechen, welches dieser Medikamente für Sie am besten geeignet ist.

Ziel: Kontrolle nicht heilen

Es ist wichtig zu bedenken, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren kein Heilmittel für Lungenkrebs sind, sondern eher etwas, das den Tumor „in Schach halten“ kann, zumal ein Medikament gegen Diabetes die Krankheit bekämpfen kann, sie aber nicht heilt. Es ist zu hoffen, dass in Zukunft Lungenkrebs, zumindest bestimmte Arten mit bestimmten Mutationen, wie andere chronische Krankheiten wie Diabetes behandelt werden können.

Widerstand

Obwohl mehr als die Hälfte der Menschen gut auf die Behandlung anspricht, entwickelt sich die Resistenz fast immer und der Wirkstoff verliert an Wirksamkeit. Für Menschen, die Widerstand entwickeln, stehen noch Optionen zur Verfügung. Alectinib wurde 2013 der Durchbruch für Personen mit ALK-positivem Lungenkrebs verliehen, die gegen Crizotinib resistent sind. Im März 2014 erhielt ein weiteres Medikament - Zykadia (Ceritinib) - die Durchbruchsbehandlung der FDA. Die Erstreaktionsraten auf Zykadia waren ähnlich wie bei Xalkori. Außerdem - viele Menschen, die Widerstand gegen Xalkori entwickelt hatten, reagierten auf Zykada. Lorbrena wurde im November 2018 für diejenigen zugelassen, die Resistenzen gegen andere Medikamente dieser Klasse entwickelten. In klinischen Studien werden neue Medikamente für Menschen untersucht, die Resistenzen entwickeln. Einige Forscher hoffen, dass Patienten in Zukunft sequenziell mit diesen Medikamenten behandelt werden, wenn sich Resistenzen entwickeln.

Darüber hinaus verändern sich Tumore im Laufe der Zeit häufig (entwickeln neue Mutationen). Manchmal kann eine Medikation, die auf eine andere behandelbare Mutation (wie z. B. EGFR) abzielt, wirken, obwohl ein Tumor anfangs nicht positiv für eine EGFR-Mutation war. Wir hoffen, dass wir in naher Zukunft Lungenkrebs - zumindest diesen Subtyp - genauso behandeln können wie andere chronische Krankheiten.

Welches Medikament ist das Beste?

Derzeit laufen klinische Studien, um herauszufinden, welches der vier verfügbaren Medikamente am besten funktioniert. Es gibt Hinweise darauf, dass neuere Medikamente (sowohl mit ALK-Umlagerungen als auch mit anderen Mutationen) Metastasen im Gehirn besser behandeln können. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke, einer Reihe dicht gewebter Kapillaren, die das Eindringen vieler Toxine (einschließlich Chemotherapie und gezielter Therapien) in das Gehirn verhindern, sind viele der derzeit zur Behandlung von Lungenkrebs verfügbaren Medikamente nicht wirksam gegen das Gehirn Metastasen. Für Menschen mit nur wenigen Hirnmetastasen bietet die stereotaktische Hirnstrahlentherapie (SBRT) oder das Cyber-Messer eine Option, um diese zu behandeln. Idealerweise werden wir in Zukunft Medikamente haben, mit denen sie besser behandelt werden können.

Vorsicht über Vitamin E-Ergänzungen

Wir warnen die Menschen immer davor, während der Krebsbehandlung Ergänzungen einzunehmen, ohne vorher mit ihrem Onkologen zu sprechen. Dies ist bei Crizotinib (und möglicherweise auch bei den anderen gezielten Therapien) wichtig. Im Jahr 2018 wurde festgestellt, dass ein Bestandteil von Vitamin E, genannt a-Tocopherol, die Crizotinib-Behandlung erheblich beeinträchtigen kann. Vitamin E (oder zumindest dieser Bestandteil) schwächte sowohl die Aktivität von Crizotinib als auch den Krebszelltod aufgrund von Crizotinib. Das schien nur für a-Tocopherol zu gelten und nicht für andere Vitamin-E-Komponenten wie y-Tocopherol. Das heißt, viele Vitamin E-Ergänzungen und andere Vitamin-Ergänzungen, die Vitamin E enthalten, weisen häufig a-Tocopherol als Hauptbestandteil auf.

Nebenwirkungen der Behandlung

Wie bei so vielen Krebsbehandlungen haben Medikamente wie Xalkori Nebenwirkungen. Zum Glück sind viele davon viel milder als das, was die Menschen bei einer traditionellen Chemotherapie erleben. Zu den häufigsten Symptomen bei Xalkori zählen Sehstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kurzatmigkeit und anomale Leberfunktionstests. Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung, die festgestellt wurde, ist die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung, die zum Tod führen kann.

Die Nebenwirkungen von Brigatinib sind etwas besorgniserregender als die von Crizotinib und umfassen Erhöhungen der Muskel- und Pankreasenzyme (jedoch kein erhöhtes Auftreten von Muskelschmerzen).

Die Zukunft

Das ALK-Fusionsgen ist nur eine von vielen Mutationen in Lungenkrebszellen. Es ist zu hoffen, dass, wenn diese besser verstanden werden, neue zielgerichtete Behandlungen verfügbar werden, die nicht nur der Resistenz entgegenwirken, sondern auch auf andere Anomalien (Fahrermutationen) in Krebszellen abzielen. In Bezug auf Crizotinib glaubt man, dass das Medikament auch einigen Menschen helfen kann, die kein ALK-Fusionsgen, aber andere abnormale Tyrosinkinase-Gene haben (z. B. eine ROS1-Umlagerung).

Letzte Kommentare

Damit Medikamente eingesetzt werden können, die auf Mutationen wie ALK abzielen, müssen Menschen mit Lungenkrebs auf die Mutation getestet werden. Während Richtlinien den Test für alle mit fortgeschrittenem Adenokarzinom empfehlen und die Verwendung dieser Technologie zunimmt, gibt es immer noch viele Menschen, denen der Test nie angeboten wird.

Dafür gibt es einige Gründe. Zum einen ist dies ein sich sehr schnell verändernder Bereich der Medizin, und kein Arzt kann über jeden neuen Befund verfügen. Fragen stellen. Recherchieren Sie ein wenig (oder lassen Sie einen Freund oder einen lieben Menschen Ihren Tumor erforschen.) Ziehen Sie in einem Krebszentrum, das ein großes Volumen von Lungenkrebspatienten sieht, eine zweite Meinung ein.

Ein weiteres Problem sind die Kosten. Die neueren Medikamente, die auf Abnormalitäten in Krebszellen abzielen, sind oft mit einem hohen Preis verbunden. Es gibt jedoch Optionen. Für diejenigen, die keine Versicherung haben, gibt es staatliche und private Programme, die helfen können. Bei Versicherten können Copay-Hilfsprogramme zur Deckung der Kosten beitragen.In einigen Fällen kann der Hersteller des Medikaments Medikamente zu reduzierten Kosten anbieten. Als Teilnehmer an einer klinischen Studie werden Medikamente und Besuche im Büro häufig kostenlos zur Verfügung gestellt.

Als letzte Anmerkung, egal wie viel Sie von Ihrem Ärzteteam lernen, es gibt nichts Besseres als von Menschen zu hören, die tatsächlich dort waren und die Behandlungen erhalten haben, die Sie wahrscheinlich erhalten. Schauen Sie sich Unterstützungsgruppen für Menschen mit Lungenkrebs an und fragen Sie, ob noch jemand eine ALK-Mutation hat. Einige Organisationen wie LUNGevity haben einen Matching-Service (LUNGevity LifeLine), in dem Sie sogar mit jemandem mit Lungenkrebs zusammengebracht werden können, der eine ähnliche Art und ein ähnliches Stadium des Tumors aufweist.