Wer profitiert wahrscheinlich von einer Immun-Checkpoint-Blockade?

Die Idee, das eigene Immunsystem einer Person zur Bekämpfung von Krebs einzusetzen, ist nicht neu, aber dieses Konzept in die medizinische Praxis umzusetzen, war ein harter Kampf.

Die gute Nachricht ist, dass mit dem kürzlich erfolgten Erfolg von Arzneimitteln, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden, der Einsatz der Immuntherapie zur Behandlung von Krebs wiederbelebt wurde. Zusätzlich zur Entwicklung weiterer Immun-Checkpoint-Inhibitoren suchen Forscher nach Wegen, die besten Kandidaten für solche Medikamente besser zu identifizieren.

Mit anderen Worten, Experten möchten zusammenstellen, welche Patienten am wahrscheinlichsten von dieser Art von Immuntherapie profitieren, d. H. Deren Krebs durch diese Behandlung am wahrscheinlichsten schrumpft oder sogar ganz verschwindet.

Die Antworten sind nicht einfach. Daher sollten Sie sich etwas Zeit nehmen, um die Grundlagen dieser fortschreitenden Forschung zu verstehen.

Antwort auf Immun-Checkpoint-Blockade: Biomarker

Die Forscher untersuchen Möglichkeiten, um herauszufinden, welche Immuntherapien für jeden Patienten am effektivsten sind. Idealerweise würde ein Onkologe (ein Arzt, der sich auf die Behandlung von Krebs spezialisiert hat) die Krebszellen einer Person für einen Biomarker (oder mehrere Biomarker) testen.

Diese Biomarker würden die Wahrscheinlichkeit der Reaktion einer Person auf eine bestimmte Immuntherapie vorhersagen. Auf diese Weise werden Zeit und das Potenzial für unerwünschte Wirkungen nicht für ein Medikament verschwendet, von dem bereits bekannt ist, dass es für diese Art von Krebszellen weniger wirksam ist.

Drei Beispiele für Krebs-Biomarker, die helfen können, die Reaktion einer Person auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren vorherzusagen, sind:

• PD-L1-Expression (ob Zellen innerhalb eines Tumors ein als programmiertes Todesligand 1 bezeichnetes Protein exprimieren)
• Mutationslast (ob Zellen innerhalb eines Tumors eine hohe Rate genetischer Mutationen aufweisen)
• Status der Fehlanpassungsreparatur (ob Zellen innerhalb eines Tumors fehlerhaft oder fehlerhaft sind

Lassen Sie uns diese drei Biomarker genauer untersuchen. Auf diese Weise können Sie ein wenig wissen, warum ein Checkpoint-Inhibitor des Immunsystems für eine Person und nicht für eine andere Person geeignet ist.

PD-L1-Ausdruck

PDL-1 ist ein Protein, das auf der Oberfläche einiger Krebszellen exprimiert wird. Sein Zweck ist es, das Immunsystem dazu zu bringen, dass diese Krebszellen gesund oder "gut" sind. Auf diese Weise vermeidet der Tumor einen Angriff des Immunsystems - eine hinterlistige, aber ausgeklügelte und ausweichende Taktik.

Es gibt jedoch jetzt Medikamente, die PD-L1 blockieren. Auf diese Weise wird der Krebs vom Immunsystem erkannt, weil die Krebszellen sozusagen ihre Maske verloren haben. Medikamente, die PD-L1 blockieren, werden als Checkpoint-Inhibitoren des Immunsystems bezeichnet und umfassen:

• Tecentriq (Atezolizumab): Blöcke PD-L1
• Bavencio (Avelumab): Blöcke PD-L1
• Imfinzi (Durvalumab): Blöcke PD-L1

Diese Medikamente waren hilfreich bei der Behandlung verschiedener Krebsarten wie Blasenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Merkelzell-Hautkrebs.

Es gibt auch Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die PD-1 blockieren (das an PD-L1 bindet und auch von Krebszellen exprimiert werden kann). Dazu gehören:

• Opdivo (Nivolumab): Blockiert PD-1
• Keytruda (Pembrolizumab): Blockiert PD-1

Die Forschung zeigt, dass diese Medikamente bei der Behandlung von Krebserkrankungen wie Melanom, nicht kleinzelligem Lungenkrebs, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Kopf- und Halskrebs sowie dem Hodgkin-Lymphom nützlich sind.

Bei der Suche nach Biomarkern, die die Wahrscheinlichkeit bestimmen würden, dass eine Person auf eines der oben genannten Arzneimittel anspricht, haben Forscher begonnen, Krebszellen auf PD-L1 zu testen. Während die Forschung zeigt, dass die PD-L1-Expression der eine Faktor ist, der am engsten mit der Reaktion auf einen PD-L1- oder PD-1-Blocker verknüpft ist, muss noch mehr Forschung betrieben werden.

Mit anderen Worten, die PD-L1-Expression allein ist möglicherweise kein ausreichender Indikator dafür, ob der Krebs einer Person mit einem der oben genannten Arzneimittel schrumpft oder verschwindet. Es ist kein perfekter Biomarker, aber bisher ein guter.

Mutationslast

Neben der PD-L1-Expression in Krebszellen haben Forscher den Zusammenhang zwischen der Mutationslast eines Tumors und seiner Reaktion auf einen Immun-Checkpoint-Inhibitor untersucht.

Um zu verstehen, was eine Mutationslast ist, müssen Sie zuerst verstehen, was eine Mutation ist und wie diese mit Krebs zusammenhängt.

Was ist eine Mutation?

Eine Mutation ist eine Änderung in der DNA-Sequenz, aus der ein Gen besteht. Mutationen können erblich sein (das heißt, sie wurden von Ihren Eltern weitergegeben) oder erworben.

Bei erworbenen Mutationen ist die Mutation nur in den Körperzellen vorhanden (alle Körperzellen, aber die Ei- und Samenzellen), so dass sie nicht an die nächste Generation weitergegeben werden können. Erworbene Mutationen können durch Umgebungsfaktoren wie Sonnenschäden oder Rauchen verursacht werden oder durch einen Fehler, der auftritt, wenn sich die DNA einer Zelle selbst kopiert (als Replikation bezeichnet).

Wie in normalen Zellen kommen erworbene Mutationen auch in Krebszellen vor, und bestimmte Krebsarten weisen höhere Mutationsraten auf als andere. Zum Beispiel sind zwei Krebsarten, die eine hohe Anzahl somatischer Mutationen aufweisen, Lungenkrebs, der durch Zigarettenrauch hervorgerufen wird, und Melanome, durch Sonneneinstrahlung.

Was ist eine hohe Mutationslast?

Es gibt Forschungen, die darauf schließen lassen, dass Tumore mit hohen somatischen Mutationsraten (höhere Mutationslast) häufiger auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren ansprechen als Tumore mit niedrigeren genetischen Mutationsraten.

Dies ist sinnvoll, da ein Tumor mit mehr Mutationen theoretisch für das Immunsystem einer Person erkennbar wäre. Mit anderen Worten, es ist schwierig, sich mit all diesen Anomalien der Gensequenzen zu verstecken.

Tatsächlich erzeugen diese neuen Gensequenzen neue tumorspezifische Proteine, die als Neoantigene bezeichnet werden. Es sind diese Neoantigene, die hoffentlich vom Immunsystem erkannt und angegriffen werden (als immunogene Krebsneoantigene bezeichnet, weil sie eine Immunantwort auslösen).

Mismatch-Reparaturstatus

Der menschliche Körper durchläuft einen ständigen Reparaturprozess zur Beseitigung von DNA-Fehlern, die während der Zellreplikation auftreten. Dieses Verfahren zur Reparatur von DNA-Fehlern wird als Fehlanpassungsreparatur bezeichnet.

Forschungen zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben gezeigt, dass der Status einer Fehlpaarungsreparatur eines Tumors verwendet werden kann, um die Reaktion einer Person auf eine Immuntherapie vorherzusagen. Insbesondere können Tumore, bei denen ein Mismatch-Reparatur-Defizit vorliegt (dh beide Kopien des Mismatch-Reparatur-Gens sind mutiert oder zum Schweigen gebracht werden), keine DNA-Fehler reparieren.

Wenn Krebszellen eine verminderte Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Schäden haben, können sich viele Mutationen ansammeln, die sie für das Immunsystem erkennbar machen. Mit anderen Worten, sie beginnen sich immer mehr von normalen (nicht krebsartigen) Zellen zu unterscheiden.

Forschungen haben gezeigt, dass Krebserkrankungen mit Mismatch-Repair-Mangel viele weiße Blutkörperchen enthalten, die den Blutstrom verlassen haben, um in den Tumor einzudringen - ein Zeichen für eine robuste Immunantwort und ein Hinweis darauf, dass dieser Krebs für eine Immuntherapie viel anfälliger ist.

Dies steht im Gegensatz zu fehlanpassungsfähigen Krebserkrankungen mit geringer Infiltration der weißen Blutkörperchen.

Krebs und das Immunsystem: Eine komplexe Interaktion

Das Aufkommen von Immuntherapien, die auf Checkpoint-Proteine ​​abzielen, hat denjenigen, die Krebs behandeln und aushalten, Aufregung und Hoffnung gebracht. Angesichts des unvollständigen Biomarkers der PD-L1-Expression müssen jedoch andere zuverlässige Biomarker identifiziert und untersucht werden. Mutationslast und DNA-Reparaturfehlanpassung sind zwar großartige Ansätze, Tests müssen jedoch noch für die Verwendung bei Patienten validiert werden.

Das Bestimmen der Wahrscheinlichkeit einer Person, auf eine bestimmte Immuntherapie zu reagieren, wird wahrscheinlich durch die Analyse mehrerer Datentypen - sozusagen des genetischen Profils des Tumors - bestimmt.

Ein Wort von DipHealth

Zum Schluss ist es wichtig, dass Sie sich nicht mit den komplexen Details beschäftigen, die hier präsentiert werden.

Bitte haben Sie Verständnis dafür, dass Immun-Checkpoint-Inhibitoren zwar vielversprechend und äußerst aufregend sind, jedoch nur von der FDA zugelassen sind, um bestimmte Krebsarten und -stadien zu behandeln. Sie können die Antwort für Sie oder einen geliebten Menschen sein oder nicht, zeigen aber einen enormen Fortschritt bei der Entwicklung neuer Krebstherapien. So oder so bleiben Sie hoffnungsvoll und setzen Sie Ihre belastbare Reise fort.