Gentests und Prostatakrebsbehandlung

Was verrät der Gentest über unsere Gesundheit? (November 2024)

Fünf neue lebensverlängernde Behandlungen - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo und Jevtana - stehen in den letzten fünf Jahren für die Behandlung von Prostatakrebs zur Verfügung. Glücklicherweise sind die alten Standby-Behandlungen wie Bestrahlung, Lupron und Taxotere weiterhin wirksam. Im Allgemeinen verläuft Prostatakrebs relativ langsam, was bedeutet, dass die Mortalität über einen sehr langen Zeitraum hinaus verschoben werden kann.

Trotz all dieser hoffnungsvollen Aspekte erliegen jedes Jahr 28.000 Männer Prostatakrebs. In den meisten Fällen tritt Mortalität auf, weil der Krebs letztendlich gegen alle oben aufgeführten Standardbehandlungen resistent wird. Wenn dies der Fall ist, ist der nächste logische Schritt, Off-Label-Behandlungen in Betracht zu ziehen, beispielsweise Arzneimittel, die von der FDA für andere Krebsarten, z. B. Nierenkrebs oder Lungenkrebs, zugelassen sind. Das Problem ist die Auswahl unter so vielen Optionen. Wenn Sie im Dunkeln schießen wollen, welche Waffe sollten Sie wählen?

Off-Label Agents: Die Geschichte eines Patienten

Die Suche nach einem effektiven Off-Label-Agenten kann eine große Auszahlung haben, wenn Sie Glück haben. Aus Sicht der FDA kann ein zugelassenes Medikament für eine nicht genehmigte Verwendung verwendet werden, wenn ein Gesundheitsdienstleister der Meinung ist, dass es für seinen Patienten medizinisch angemessen ist, unabhängig davon, ob es ein zugelassenes Medikament zur Behandlung des gegebenen Zustands gibt oder weil ein Patient alle zugelassenen Arzneimittel getestet hat Behandlungen ohne Ergebnisse zu sehen.

Lassen Sie mich Bills Geschichte erzählen. Er wurde Ende 2010 erstmals mit einem PSA von 4,2 und einem Gleason-Score von 3 + 4 diagnostiziert und wurde operiert, um die Prostata zu entfernen. Das erste Anzeichen für weitere Schwierigkeiten war, dass sein Pathologiebericht Krebs außerhalb der Prostata zeigte.Sein Gleason-Score wurde ebenfalls auf 4 + 5 = 9 erhöht, und sein PSA fiel nach der Entfernung der Prostata nie auf null.

Im März 2011 wurde er in den Körperbereich der Prostata eingestrahlt, der PSA blieb jedoch nur für kurze Zeit niedrig. Er startete dann Lupron, aber sein Tumor wurde innerhalb eines Jahres resistent. In den nächsten drei Jahren wurde er mit den oben aufgeführten Medikamenten Provenge, Zytiga, Xtandi und Taxotere behandelt. Bis zum Sommer 2014 breitete sich sein Krebs stark im gesamten Knochenmark aus. Die Behandlung mit Xofigo wurde im Februar 2014 begonnen. Leider entwickelte er ein progressives Knochenmarkversagen, eine häufige Entwicklung bei Männern mit unkontrolliertem Prostatakrebs.

Seine Produktion von roten Blutkörperchen war so beeinträchtigt, dass er nur durch monatliche Bluttransfusionen am Leben erhalten werden konnte. Als der Xofigo im August 2014 gestoppt wurde, war der PSA auf über 120 gestiegen. Bill hatte die Chance, ein weiteres halbes Jahr zu leben, war weniger als ein Zehntel.

Bis zu diesem Zeitpunkt hat ein anderer Arzt seinen Fall bearbeitet. Unmittelbar bevor er die Überwachung seiner medizinischen Versorgung in mein Büro verlagerte, setzte sein vorheriger Arzt Bill mit einem Medikament namens Mekinist ein. Mekinist ist eine von der FDA für das metastasierende Melanom zugelassene Pille. Da die Verwendung bei Prostatakrebs (Off-Label-Use) nicht versichert ist, kaufte Bill die Pille selbst zu einem Preis von 10.000 USD pro Monat. Seine Investition zahlte sich jedoch aus. Bis Dezember 2014 sank der PSA auf 18,96, sein Knochenmark funktionierte wieder und er benötigte keine weiteren Bluttransfusionen mehr.

Bills Gesundheitszustand verbesserte sich so sehr, dass er seinen Beruf ganztägig wieder aufnahm und in den nächsten zwei Jahren häufig mit seiner Familie nach Europa und an verschiedene Orte in den USA reiste. Der Mekinist wurde ohne nennenswerte Nebenwirkungen gut vertragen. Leider wurde sein Prostatakrebs schließlich gegen Mekinist resistent und der Krebs begann sich zu entwickeln. Unsere weiteren intensiven Bemühungen, eine andere off-label-Zauberkugel zu finden, waren erfolglos und erlag der Krankheit Anfang 2016.

Bills Mekinist war eine unglaubliche Glücksauswahl. Nachdem er eine so großartige Reaktion auf Krebs gezeigt hatte, konnte er seine Versicherung sogar davon überzeugen, die Kosten zu übernehmen. Das Erreichen einer Krebsremission in einem so späten Stadium der Erkrankung ist wirklich bemerkenswert, ein Beweis für die bahnbrechenden Produkte, die in der pharmazeutischen Industrie entwickelt werden. In Anbetracht der Tatsache, dass viele neue Agenten entwickelt werden, verbessern sich die Chancen, dass sich das Glück wie bei Bill wiederholt.

Gentests: Mittel zur intelligenten Auswahl

Das Problem ist jetzt, dass es eine so große Anzahl neuer Wirkstoffe gibt, die bei allen Krebsarten zugelassen sind. Woher wissen Sie, welchen Agenten Sie auswählen sollen? Wir haben versucht, Mekinist einigen anderen Patienten zu verabreichen, jedoch ohne sichtbaren Nutzen gegen Krebs. Dies ist nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass Prostatakrebs keine einzige Krankheit ist. Wir haben lange beobachtet, wie die Patienten auf verschiedene Substanzen reagieren. Es gibt jedoch einen weiteren Bereich des schnellen technologischen Fortschritts, der uns helfen kann, Patienten nach spezifischen Therapien zu sortieren.

Das Aufkommen von genetischen Tests von Tumorzellen kann der Ära der Ernte-Behandlungen nach dem Zufallsprinzip ein Ende setzen.

Die Idee ist, die Behandlung durch Identifizierung des genetischen Profils der Krebszellen durch Gensequenzierung auszuwählen. Unkontrolliertes Zellwachstum, „Krebs“, resultiert aus falsch benannten Genen. Bestimmte mutierte Gene, die mit dem Zellwachstum in Zusammenhang stehen, können in der Position „Ein“ blockiert werden. Diese Mutationen können durch Gensequenzierung identifiziert werden. Es wurden über 50 Gene identifiziert, die bei Prostatakrebs eine Fehlfunktion aufweisen. Die genetische Analyse von Tumorgewebe zeigt, dass in der durchschnittlichen Krebszelle etwa vier Gene mutiert sind.

Die Anzahl der nachgewiesenen schlechten Gene kann jedoch von 1 bis über 10 reichen.

So aufregend das Versprechen dieser Art von "intelligenter" Auswahl klingt, es gibt noch eine Reihe von Herausforderungen zu meistern. Durch die Gensequenzierung können fehlerhaft funktionierende Gene zwar durch ihren Namen identifiziert werden, jedoch ist nicht immer deren tatsächliche Funktion zu erkennen. Wenn wir die Funktion kennen, haben wir häufig keine speziellen Medikamente, um dem durch das Gen verursachten Problem entgegenzuwirken. Selbst wenn ein aktives Medikament zur Behandlung eines bestimmten fehlfunktionierenden Gens bei einer anderen Krebsart vorhanden ist, kann nicht garantiert werden, dass seine Verabreichung auch bei Prostatakrebs wirksam ist.

Man geht beispielsweise davon aus, dass Mekinist dem Fehlverhalten eines Genes entgegenwirkt GNAS bei Patienten mit Melanom. Bisher liegen jedoch keine Daten vor, die belegen, dass Mekinist bei Patienten mit Prostatakrebs wirksam sein wird GNAS.

Methoden der genetischen Untersuchung

Wir haben tatsächlich versucht, Krebszellen für genetische Tests in Bill durch eine durch Scans gesteuerte Knochenbiopsie zu erhalten. Leider war die Biopsie nicht erfolgreich, da keine lebensfähigen Tumorzellen erhalten wurden. Unsere Erfahrungen mit der Biopsie zur Gewinnung von Tumorzellen aus dem Knochen für Gentests bei Prostatakrebspatienten waren nur bei etwa der Hälfte der Patienten erfolgreich, bei denen wir eine Biopsie versucht haben. Bis vor kurzem war die Knochenbiopsie der einzige Zugang zu genetischem Material in Tumorzellen.

Die Knochenbiopsie ist jedoch umständlich und unkomfortabel und erfordert eine Nadel mit großem Durchmesser. Glücklicherweise entwickelt sich die Technologie immer schneller. Der jüngste Durchbruch ist die Entdeckung, dass Tumor-DNA, die aus absterbenden Krebszellen in das Blut freigesetzt wird, mit einem Bluttest nachgewiesen und getestet werden kann.

Blut-DNA zu testen ist viel einfacher als eine Knochenbiopsie. DNA im Blut ist neben dem Convenience-Faktor a zusammengesetzt von DNA, die von allen Tumoren im ganzen Körper freigesetzt wird.Das genetische Material, das aus der Biopsie eines einzelnen Tumors gewonnen wird, wird oft nicht die ganze Geschichte erzählen, da Krebs so genetisch instabil ist, dass verschiedene Krebsorte desselben Patienten genetisch unterschiedlich sein können.

Der Blutassay für Tumor-DNA ist jetzt im Handel erhältlich. Das Unternehmen, das den Test durchführt, heißt Guardant Health. Sie nennen ihren Blutassay, der Krebsgene testet, Guardant360. Der Test testet auf 70 der häufigsten bei Krebs auftretenden Mutationen. Es wurden Studien durchgeführt, um zu testen, ob die im Blut nachgewiesenen abnormen Gene mit den abnormen Genen übereinstimmen, die bei einer herkömmlichen Tumorbiopsie bei demselben Patienten festgestellt wurden. Der Blutassay scheint sehr gut zu funktionieren.

Nachdem ein abnormes Gen entdeckt wurde

Kommen wir also zu unserem Hauptthema zurück: Verwendung genetisch abgeleiteter Informationen zur Auswahl von Off-Label-Krebstherapien bei Männern mit Prostatakrebs, die ihre von der FDA genehmigten Behandlungsoptionen ausgeschöpft haben. Wenn ein abnormales Gen entdeckt wird, gibt es im Wesentlichen vier mögliche Ergebnisse:

Mit diesem besonderen anormalen Krebsgen ist keine bekannte Therapie verbunden.
Es gibt eine von der FDA zugelassene Behandlung für Prostatakrebs, die für dieses spezifische Gen verfügbar ist
Es gibt eine von der FDA zugelassene Behandlung, die bei einer anderen Krebsart (Lunge, Niere, Melanom usw.) wirkt, die bei Prostatakrebs mit dieser spezifischen Genanomalie eine Antikrebsaktivität aufweisen kann.
In klinischen Studien werden neue Wirkstoffe für diese spezifische genetische Anomalie entweder bei Prostatakrebs oder einer anderen Krebsart untersucht. Patienten, die diese Art von Mutation haben, reagieren möglicherweise eher auf diesen bestimmten Agenten, wenn man die bekannte Wirkungsweise des Agenten berücksichtigt.

In praktischer Hinsicht auf das Vorstehende bezogen, werden die ersten beiden Ergebnisse den Patienten nicht viel helfen. In Bezug auf das zweite Ergebnis haben die meisten Patienten, die sich einem genetischen Test auf Prostatakrebs unterziehen, ohnehin die mit Prostatakrebs in Verbindung stehenden, von der FDA genehmigten Behandlungsmöglichkeiten bereits ausgeschöpft. Das dritte und vierte Ergebnis sind diejenigen, die auf eine Art von Therapie hindeuten könnten, die ansonsten im Hintergrund der Vielzahl der zu betrachtenden Off-Label-Optionen verloren gehen würde.

Es ist bedauerlich, dass Bills Genprofil trotz unserer besten Bemühungen niemals erhalten werden konnte. Der Einfluss von Mekinist auf seine Langlebigkeit und Lebensqualität war wirklich erstaunlich. Zu diesem Zeitpunkt wissen wir nicht, ob seine ausgezeichnete Reaktion auf eine Fehlfunktion des GNAS, eines anderen Gens oder auf eine bestimmte Kombination von Genen zurückzuführen ist. Mit dem einfachen Zugriff auf genetische Informationen durch Blutuntersuchungen mit Guardant360 können wir nun herausfinden, welche Behandlungen aufgrund des spezifischen genetischen Profils jedes Patienten wahrscheinlich eine Krebsreaktion auslösen.