Adrenoleukodystrophie (ALD) - Lorenzos Ölkrankheit

Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine vererbbare degenerative Erkrankung, bei der die Membran um Nervenzellen, genannt Myelin, beginnt, abzubauen. Mit fortschreitender Krankheit kann ALD eine Reihe neurologischer Symptome hervorrufen, darunter Hyperaktivität, Anfälle, Verlust der motorischen Fähigkeiten, Sprach- und Hörprobleme, Blindheit und eventuell nicht reagierende Demenz.ALD wird 1992 durch den Film "Lorenzo's Oil" (Lorenzos Öl) auf die Welt aufmerksam gemacht und wird manchmal auch als Lorenzos Ölkrankheit bezeichnet.

ALD ist eine extrem seltene genetische Erkrankung, die eine von 21.000 männlichen und eine von 16.000 weiblichen Geburten betrifft. Es kann definitiv mit einem genetischen Test diagnostiziert werden, der eine als ABCD1 bekannte Mutation nachweisen kann. Der gleiche Test kann für Vorsorgeuntersuchungen, Neugeborenen und Vorsorgeuntersuchungen verwendet werden.

Während der Beginn der Symptome von der frühen Kindheit bis zum Erwachsenenalter reichen kann, sind jüngere Jungen am stärksten betroffen, wobei der Tod typischerweise zwischen einem und zehn Jahren nach dem ersten Auftreten der Symptome auftritt.

Vererbungsmuster

Die Symptome einer ALD können sich nach Geschlecht und Lebensstadium unterscheiden, wenn sie zum ersten Mal auftreten. ALD ist eine X-chromosomale rezessive Erkrankung, was bedeutet, dass sich die genetische Mutation auf dem X-Chromosom befindet, eine von zwei, die das Geschlecht einer Person bestimmen. Frauen haben zwei X-Chromosomen (XX) und Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom (XY).

Im Allgemeinen sind Männer am stärksten von einer X-chromosomal-rezessiven Störung betroffen, während Frauen in der Regel Mutationsträger sind. Dafür gibt es mehrere Gründe:

• Wenn ein Paar einen Jungen hat, trägt die Mutter das X-Chromosom mit der ABCD1-Mutation bei, während der Vater das Y-Chromosom beiträgt. Da die meisten Mütter ein betroffenes X-Chromosom und ein normales X-Chromosom haben, hat ein Junge eine 50/50-Chance, ALD zu erben.
• Wenn das Paar ein Mädchen hat, ist es äußerst selten, dass Mutter und Vater die ABCD1-Mutation beitragen. In den meisten Fällen hat das Mädchen ein normales X-Chromosom. In diesem Fall kann sich die Erkrankung entwickeln, ist jedoch weitaus milder, da das normale X-Chromosom mit der rezessiven ABCD1-Mutation über dem X-Chromosom dominiert.

Ursachen

Eine Mutation des ABCD1-Gens bewirkt die Abreicherung eines Proteins, das der Körper benötigt, um Fettmoleküle abzubauen, die als sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) bezeichnet werden. Die resultierende Anhäufung von VLCFA scheint eine entzündliche Wirkung zu haben und zerstört allmählich die Myelinhülle der Zellen, die die weiße Substanz des Gehirns bilden. Es beeinträchtigt auch direkt die Funktion der Nebennieren und Hoden, die beide Hormone produzieren.

Warum diese Zellen betroffen sind und keine anderen, ist noch unklar, da die VLCFA-Konzentration im gesamten Körper gleich ist. Darüber hinaus entsprechen hohe VLCFA-Konzentrationen im Blut nicht unbedingt den ALD-Symptomen. In der Tat haben einige Menschen mit hoher Konzentration mildere Symptome, während Frauen manchmal völlig normale VLCFA-Werte im Blut haben.

Im Allgemeinen haben jedoch 99 Prozent der Männer mit der ABCD1-Mutation abnormale VLCFA-Konzentrationen.

Symptome

Selbst wenn ein Kind die ABCD1-Mutation erbt, können die Symptome, die es auftreten kann, dramatisch variieren. Am Ende kann es viele verschiedene Variationen der Mutation (Genotypen) geben, von denen jede einer unterschiedlichen Expression der Krankheit (Phänotyp) entspricht.

Obwohl Wissenschaftler diese Variationen noch nicht vollständig verstehen, konnten sie die Phänotypen beschreiben, die auf gemeinsamen Merkmalen bei Männern und Frauen beruhen, insbesondere dem Alter des Auftretens und dem typischen Verlauf der Erkrankung.

Männliche ALD-Phänotypen

Etwa 35 Prozent der ALD-Fälle entwickeln sich vor dem 11. Lebensjahr. Während Männer im Alter von 21 bis 37 Jahren eine noch größere Gruppe darstellen (46 Prozent), sind die Manifestationen der Erkrankung häufig weniger schwerwiegend und können in einigen Fällen niemals über eine Erkrankung hinausgehen bestimmte Stufe.

Die vier häufigsten männlichen Phänotypen lassen sich grob wie folgt beschreiben:

• Zerebrale ALD im Kindesalter tritt im Alter zwischen 3 und 11 Jahren auf und geht mit einer Abnahme der neurologischen Funktion einher, angefangen mit emotionaler Instabilität, Hyperaktivität und störendem Verhalten bis hin zu Anfällen, Spastik, Inkontinenz, einem Verlust an motorischen Fähigkeiten, Blindheit und eventuellem Ansprechen Demenz.
• Jugendliche ALD tritt zwischen 11 und 21 mit den gleichen Symptomen wie die zerebrale ALD bei Kindern auf, entwickelt sich jedoch langsamer.
• Adrenomyeloneuropathie (AMN) tritt zwischen 21 und 37 auf und ist durch fortschreitende Nervenschmerzen (Neuropathie), beeinträchtigte motorische und sensorische Funktionen sowie sexuelle Funktionsstörung gekennzeichnet. Etwa 40 Prozent werden zur zerebralen ALD vordringen.
• Erwachsene ALD ist ein Typ, der alle Markenzeichen der zerebralen ALD aufweist, jedoch ohne die vorangehenden AMN-Symptome.

Bis zu 50 Prozent der Jungen mit ALD unter 8 Jahren erleben nicht die zerebrale Form der Krankheit, sondern entwickeln sich Addison-KrankheitEine Störung, bei der die Nebennieren nicht genügend Hormone produzieren, damit der Körper normal funktionieren kann. Auch als Nebenniereninsuffizienz bekannt, neigen die Symptome dazu, unspezifisch zu sein und umfassen Müdigkeit, Übelkeit, eine Verdunkelung der Haut und Schwindel beim Stehen.

Es gibt einige Personen mit der ABCD1-Mutation, bei denen überhaupt keine ALD-Symptome auftreten. Es ist schwer zu sagen, wie viele davon gegeben werden, dass ALD normalerweise nur dann diagnostiziert wird, wenn Symptome auftreten. Nur wenn das Neugeborenen-Screening durchgeführt wird, kann ein Kind identifiziert und verfolgt werden (mehr dazu beim Test).

ALD-Symptome bei Frauen

ALD-Symptome bei Frauen neigen dazu, sich erst im Erwachsenenalter zu entwickeln und sind erheblich milder als Männer. In der Tat sind die meisten Frauen unter 30 Jahren völlig symptomfrei. Die einzige Ausnahme ist die Addison-Krankheit, die in jedem Alter auftreten kann, aber nur etwa 1 Prozent der Frauen mit ALD betrifft.

In der Regel treten erst nach dem 40. Lebensjahr die charakteristischen Symptome auf, die durch die folgenden Phänotypen grob klassifiziert werden:

• Milde Myelopathie Betroffen sind 50 Prozent der Frauen mit ALD, was abnormale und manchmal unangenehme Empfindungen in den Beinen sowie übertriebene Reflexe verursacht.
• Mäßige bis schwere Myelopathie, die 15 Prozent der Frauen betrifft, ist bei männlichen AMN mit Symptomen gekennzeichnet, wenn auch milder.
• Cerebral ALD betrifft nur rund 2 Prozent der Frauen mit ALD.

Diagnose

ALD kann schwer zu erkennen sein, da die Krankheit so viele Schwankungen aufweist und oft mit anderen, häufiger auftretenden Erkrankungen, insbesondere im Frühstadium, verwechselt wird. Dazu gehören die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und Multiple Sklerose (MS), eine andere Erkrankung, die durch die Demyelinisierung der Nerven verursacht wird.

Bei Verdacht auf ALD besteht der erste Schritt darin, die Konzentration von VLCFA in einer Blutprobe zu messen. Dies wird mit einem Test durchgeführt, der als bekannt ist Gaschromatographie-Massenspektrometrie, die spezifische Verbindungen aufgrund ihrer lichtabsorbierenden Eigenschaften nachweisen und messen können. Wenn die VLCFA-Werte hoch sind, Gentest würde durchgeführt werden, um das Vorhandensein der ABDC1-Mutation zu bestätigen.

Wenn zerebrale Symptome identifiziert werden, ist ein bildgebender Test als bekannt Magnetresonanztomographie (MRI) kann bestellt werden. Eine MRI, die Magnetfelder und Radiowellen zur Visualisierung von Organen verwendet, kann winzige Veränderungen in der weißen Substanz des Gehirns messen. Wenn überhaupt, können die Änderungen mit einem als Loes-Score bekannten System gemessen werden, das den Schweregrad von Gehirnabnormalitäten auf einer Skala von 0 bis 34 bewertet. Jeder Score über 14 wird als schwerwiegend angesehen.

ALD-Screening

Gentests können auch dazu verwendet werden, um schwangere Frauen und Neugeborene auf die ABCD1-Mutation zu untersuchen. Derzeit schließen Kalifornien, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee und Washington ALD in das Routinepanel der Neugeborenen-Screeningtests ein.

Die Herausforderung beim Screening besteht natürlich darin, dass das Vorhandensein der ABCD1-Mutation nicht vorhersagen kann, wie schwerwiegend die Symptome sind, wenn überhaupt. Andererseits kann es helfen, sicherzustellen, dass die Behandlung sofort erfolgt, wenn Symptome auftreten.

Der Gentest kann auch zum Screening der Vorurteile verwendet werden. Wenn eine Frau in einem solchen Fall positiv auf die ABCD1-Mutation testet, was bedeutet, dass eines ihrer X-Chromosomen die ABCD1-Mutation trägt, hat das Paar eine 50-prozentige Chance, dass ein Kind irgendeine Form von ALD bekommt. Wenn die Mutter positiv getestet wird, kann der Vater auch getestet werden. Es ist jedoch äußerst unwahrscheinlich, dass auch er die ABCD1-Mutation trägt, wenn er keine ALD hat und nicht diagnostiziert wurde.

Behandlung

Die frühzeitige Identifizierung der ABCD1-Mutation ist für eine wirksame Behandlung der ALD von entscheidender Bedeutung. Von den derzeit verwendeten Behandlungen ist nur eine Blutstammzellentransplantation (auch als hämatopoetische Stammzellentransplantation bekannt) in der Lage, den Myelinverlust für die Entwicklung der zerebralen ALD zu stoppen.

Inzwischen kann die Hormonersatztherapie zur Behandlung der Addison-Krankheit eingesetzt werden. Lorenzos Öl, eine diätetische Intervention, ist nach wie vor eine höchst umstrittene Behandlung mit wenig klinischen Beweisen, die seine Anwendung unterstützen.

Stammzelltransplantation

Eine hämatopoetische Stammzellentransplantation (HSCT) ist ein komplexer Vorgang, bei dem ein Kind mit ALD zuerst einer Hochdosis-Chemotherapie und möglicherweise einer Bestrahlung ausgesetzt wird, um das Immunsystem zu schwächen, sodass die gespendeten Stammzellen nicht abgestoßen werden. Anschließend wurden Stammzellen eines passenden Spenders entweder aus Knochenmark oder aus zirkulierendem Blut gewonnen und in den Empfänger übertragen.

Wenn das Knochenmark beginnt, diese Zellen zu "adoptieren", beginnt es die Proteine ​​zu produzieren, die in der Regel innerhalb von Monaten oder sogar Wochen die angesammelte VLCFA aufbrechen können.

Obwohl gezeigt wurde, dass HSCT das Leben verlängert und die verheerenderen Aspekte der ALD verhindert, kann die Wirksamkeit der Behandlung variieren. Darüber hinaus ist der Prozess an sich so anspruchsvoll, dass einige Kinder ohne Immunabwehr an einer Infektion sterben, bevor die Vorteile der Behandlung erreicht werden können. Aus diesem Grund wird HSCT nur durchgeführt, wenn Symptome einer zerebralen ALD auftreten, und zwar bei Jungen oder Männern.

Die erste erfolgreiche Transplantation fand 1990 statt, seitdem gibt es viele andere. Jungen reagieren besser als Erwachsene und zeigen in der Regel eine deutliche Verbesserung ihrer Loes-Werte. Während eine Transplantation nicht unbedingt alle Symptome verbessert, scheint sie einer weiteren Verschlechterung der neurologischen oder psychiatrischen Funktion vorzubeugen, so eine Studie der University of Minnesota.

Die eine Sache, die HSCT nicht wiederherstellt, ist die Nebenniereninsuffizienz.

Bei Männern scheint die HSCT die ALD-Symptome zu stoppen und nicht umzukehren. Während die mentale Funktion normalerweise stabilisiert wird, neigen die motorischen Funktionen dazu, sich trotz der Behandlung zu verschlechtern. Laut einer Studie des Krankenhauses Necker-Enfants Malades in Paris ist das Risiko von Transplantations-Todesfällen hoch. Von den 14 untersuchten erwachsenen Männern starben sechs als direkte Folge einer Infektion nach der Transplantation.

Hormonersatztherapie

Da die Nebenniereninsuffizienz, dh Addison-Krankheit, nicht mit einer Stammzelltransplantation rückgängig gemacht werden kann, ist eine Hormonersatztherapie (HRT) erforderlich, um Hormone zu ersetzen, die nicht von den Nebennieren produziert werden. Je nach Schweregrad der Symptome kann dies Folgendes beinhalten:

• Orale Corticosteroid-Medikamente wie Prednison oder Cortef (Hydrocortison) werden ein- bis dreimal täglich eingenommen
• Oral Florinef (Fludrocortisonacetat) ein- oder zweimal täglich eingenommen

Kortikosteroid-Injektionen können gegeben werden, wenn Sie die oralen Versionen nicht vertragen.Zu den Nebenwirkungen von HRT gehören Übelkeit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen, langsame Wundheilung, leichte Quetschungen, Muskelschwäche, Menstruationsveränderungen, Krämpfe und die Entwicklung von Bluthochdruck, Osteoporose oder Glaukom.

Lorenzos Öl

Lorenzos Öl war eine Behandlung, die 1985 von Augusto und Michaela Odone entwickelt wurde, um ihren Sohn Lorenzo zu heilen, der bereits schwere zerebrale ALD-Symptome hatte. Es wurde angenommen, dass die Behandlung, bestehend aus Rapsöl und Olivenöl, zunächst den Krankheitsverlauf stoppen und sogar umkehren würde.

Während Lorenzos Öl tatsächlich die VLCFA-Konzentrationen im Blut normalisieren kann, wurde nicht gezeigt, dass seine Verwendung die neurologische Verschlechterung verlangsamt oder die Nebennierenfunktion verbessert. Dies legt nahe, dass VLCFA eine geringere Rolle beim Fortschreiten der Krankheit spielt, sobald sie festgestellt wurde.

Darüber hinaus gibt es keine Belege dafür, dass Lorenzos Öl die Entwicklung von ALD bei Menschen mit ABCD1-Mutation, die keine Symptome zeigen, entweder verhindern oder verzögern kann, und unterstreicht außerdem, wie viel wir noch über die Krankheit lernen müssen.