Behandlung von Leukämie mit Gleevec (Imatinib Mesylate)

Gleevec (Imatinib-Mesylat) ist ein zielgerichtetes Medikament, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie und anderen Krebserkrankungen sowie mit Blut im Zusammenhang stehenden Erkrankungen zugelassen ist. Unter gezielter Therapie versteht man eine neuere Form der Krebsbehandlung, bei der Medikamente genauer in der Lage sind, Krebszellen zu identifizieren und zu zerstören.

Hinweise

Gleevec erhielt die FDA-Zulassung im Jahr 2001 zur Verwendung bei der Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie (CML) bei Menschen mit dem sogenannten Philadelphia-Chromosom.Das Medikament kann für Personen angewendet werden, die neu mit CML diagnostiziert wurden, eine Stammzelltransplantation zur Behandlung von CML erhalten haben oder einen lebensbedrohlichen Notfall erleben, der als Sprengkrise bekannt ist.

So tiefgreifend hat Gleevec sich mit der Behandlung von CML befasst, so dass es nach Ansicht der American Cancer Society zum Teil mit einer Erhöhung der Fünf-Jahres-Überlebensrate von 31 Prozent in den 1990er Jahren auf 68 Prozent bis 2013 zu verdanken ist.

Neben der Behandlung von Philadelphia-positiver (Ph +) - CML hat Gleevec seitdem die FDA-Zulassung für die Behandlung folgender Arzneimittel erhalten:

• Ph + akute lymphatische Leukämie
• Chronische eosinophile Leukämie
• Myelodysplastische Syndrome
• Myeloproliferative Neoplasmen
• Gastrointestinale Stromatumoren
• Systemische Mastozytose
• Hypereosinophiles Syndrom
• Dermatofibrosarkom protuberans

Im April 2013 wurde Gleevec für die Anwendung bei Kindern mit akuter Ph + -Lymphoblastik-Leukämie zugelassen. Im selben Jahr wurde Gleevec in die Liste der wesentlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aufgenommen, ein Kompendium der wirksamsten und sichersten Arzneimittel, die in einem Gesundheitssystem benötigt werden.

In einigen Ländern außerhalb der Vereinigten Staaten ist die Droge unter dem Handelsnamen Glivec bekannt.

Medikamentenentwicklung

Gleevec ist ein Produkt eines rationalen Wirkstoffdesigns, eines strukturierten Prozesses, bei dem Arzneimittel auf der Grundlage eines bekannten biologischen Ziels entworfen werden.

In Bezug auf Gleevec begann der Prozess mit der Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms in den 1950er Jahren durch die Wissenschaftler Peter Nowell und David Hungerford. Nachdem das gleiche atypische Chromosom bei zwei verschiedenen Personen mit CML entdeckt worden war, erweiterte das Paar seine Untersuchung und erkannte bald, dass fast alle Krebszellen von Menschen mit CML dieselbe chromosomale Mutation trugen, die sie nach der Stadt, in der sie entdeckt wurden, als "Philadelphia" bezeichneten.

In den frühen achtziger Jahren gelang es Wissenschaftlern des National Cancer Institute, die an der Chromosomenmutation beteiligten Gene zu ermitteln. Dies wiederum führte Ermittler der University of California Los Angeles (UCLA) dazu, aufzuklären, wie das Philadelphia-Chromosom Krankheiten verursacht.

In ihrer Forschung entdeckten die UCLA-Wissenschaftler, dass die Mutation die Produktion einer abnormen Form eines Proteins auslöst, das als Tyrosinkinase bekannt ist. Unter normalen Umständen fungiert Tyrosinkinase als Signalmolekül und wird aktiviert, wenn sich Zellen teilen müssen, und wenn die Teilung abgeschlossen ist, wird sie heruntergefahren. Der Typ, den das Philadelphia-Chromosom produziert, wird nicht wie vorgesehen abgeschaltet, was zur Überproduktion und Akkumulation unreifer weißer Blutkörperchen führt - das sind die Markenzeichen von CML.

Die Entdeckung führte zur Erforschung und schließlich zur Entwicklung von Kinaseinhibitoren, einer Wirkstoffklasse, mit der spezifische Kinaseproteine ​​identifiziert und blockiert werden können. 1998 begannen Wissenschaftler von Ciba-Geigy (jetzt Novartis) Versuche an Menschen, um einen Inhibitor namens STI-571 (später Imatinib) zu untersuchen, der in der Lage war, auf das durch das Philadelphia-Chromosom erzeugte spezifische Tyrosinkinase-Protein zu zielen.

Der Erfolg dieser ersten Studie führte 2001 zur schnellen Zulassung von Imatinib. Seitdem hat sich die Hemmwirkung von Imatinib bei der Behandlung anderer krebsartiger als auch nicht krebsartiger Erkrankungen durch wirksames "Ausschalten" der Tyrosinkinase als wirksam erwiesen es kann sich nicht selbst ausschalten.

Formulierungen

Gleevec ist ein orales Medikament, das in einer Formulierung von 100 mg und 400 mg erhältlich ist. Die 100 mg-Pille ist orange und mit Film überzogen, auf einer Seite mit "NVR" und auf der anderen Seite mit "SA" geprägt.

Die meisten 400-mg-Tabletten sind orange und mit Film überzogen, auf der einen Seite mit "SL" und auf der anderen die Zahl "400" geprägt. Andere sind einfach auf einer Seite mit "gleevec" geprägt.

Pillen und Tabletten werden so bewertet, dass die Dosis in zwei Hälften geteilt und in einer Blisterpackung mit 30 Zähnen verpackt werden kann.

Dosierungen

Die Gleevec-Dosierung variiert mit dem zu behandelnden Zustand und dem Alter und Gewicht des Benutzers. Zusätzliche Tests können durchgeführt werden, um das Stadium und die genetischen Merkmale der Krankheit festzustellen. Die Informationen können verwendet werden, um zu bestätigen, ob Sie ein Kandidat für eine Behandlung sind, oder um die geeignete Dosis für die Behandlung zu bestimmen.

Empfohlene Dosierungen für Erwachsene

• Ph + chronische myeloische Leukämie: 600 mg pro Tag
• Ph + chronische myeloische Leukämie während einer Blastenkrise: 400 mg zweimal täglich
• Ph + akute lymphatische Leukämie: 600 mg pro Tag
• Chronische eosinophile Leukämie: 100 mg bis 400 mg pro Tag
• Myelodysplastisches Syndrom: 400 mg pro Tag
• Myeloproliferativer Neoplasma: 400 mg pro Tag
• Gastrointestinale Stromatumoren: 400 mg pro Tag
• Systemische Mastozytose: 100 mg bis 400 mg pro Tag
• Hypereosinophiles Syndrom: 100 mg bis 400 mg pro Tag
• Dermatofibrokarcoma protuberans: 400 mg zweimal täglich

Die pädiatrischen Dosierungen werden durch Multiplikation der Grunddosis (350 mg) mit der Körperoberfläche des Kindes, gemessen in Quadratmetern (m2), berechnet. Basierend auf dieser Formel können Ärzte die Dosierung erhöhen, wenn das Kind wächst (bis zur empfohlenen Erwachsenendosis, jedoch nie darüber hinaus).

Empfohlene pädiatrische Dosierungen

• Ph + chronische myeloische Leukämie: 350 mg pro m2 pro Tag
• Ph + akute lymphatische Leukämie: 350 mg pro m2 pro Tag

Gleevec sollte mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser eingenommen werden, um Magenbeschwerden und Übelkeit zu vermeiden.

Bei Kindern oder Erwachsenen, die keine Pillen schlucken können, kann das Medikament in Wasser oder Apfelsaft zerkleinert und aufgelöst werden (etwa ½ Tasse Flüssigkeit auf 100 mg Gleevec oder 1 Tasse Flüssigkeit auf 400 mg Gleevec).

Nebenwirkungen

Im Allgemeinen haben gezielte Therapien weniger und weniger schwere Nebenwirkungen als herkömmliche Chemotherapeutika. Dies liegt daran, dass die Medikamente der früheren Generation von Natur aus zytotoxisch (toxisch für Zellen) sind und jede Zelle angreifen, die sich schnell repliziert. Während sich die meisten Krebsarten schnell vermehren, gibt es eine Reihe normaler Zellen, die dies ebenfalls tun.Dazu gehören Haare, Haut, Knochenmark und die Auskleidung des Verdauungstraktes.

Da Gleevec auf spezifische Kinasemoleküle abzielt, gibt es weniger "Kollateralschäden" und weniger hochgradige Nebenwirkungen.

Damit ist bekannt, dass Gleevec eine Reihe allgemeiner Nebenwirkungen verursacht. Unter denen, die 15 Prozent oder mehr der Nutzer betreffen:

• Flüssigkeitsretention (62 Prozent)
• Übelkeit (50 Prozent)
• Muskelkrämpfe (49 Prozent)
• Muskel-Skelett-Schmerz (47 Prozent)
• Durchfall (45 Prozent)
• Hautausschlag (40 Prozent)
• Müdigkeit (39 Prozent)
• Kopfschmerz (37 Prozent)
• Bauchschmerzen (36 Prozent)
• Gelenkschmerzen (31 Prozent)
• Erkältungssymptome (31 Prozent)
• Ungewöhnliche Blutungen (29 Prozent)
• Muskelschmerzen (24 Prozent)
• Erbrechen (23 Prozent)
• Infektion der oberen Atemwege (21 Prozent)
• Husten (20 Prozent)
• Magenverstimmung (19 Prozent)
• Schwindel (19 Prozent)
• Fieber (18 Prozent)
• Gewichtszunahme (16 Prozent)
• Depression (15 Prozent)
• Schlaflosigkeit (15 Prozent)

Die meisten Nebenwirkungen sind mild bis mäßig und führen selten zum Abbruch der Behandlung. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten und betreffen weniger als 3 Prozent der Benutzer. Die einzigen Ausnahmen sind Muskel-Skelett-Schmerz (5,4 Prozent), Bauchschmerzen (4,2 Prozent) und Diarrhoe (3,3 Prozent).

Abgesehen von der Intoleranz gegenüber dem Medikament selbst gibt es keine Kontraindikationen für die Anwendung von Gleevec

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Bestimmte Arten von Medikamenten können mit Gleevec interagieren. In einigen Fällen können sie die Konzentration von Gleevec im Blut und damit das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. Andere können die Blutkonzentration verringern und die Wirksamkeit des Arzneimittels verringern.

Die Wechselwirkungen sind in erster Linie mit einem Enzym namens CYP3A4 verbunden, das der Körper zum Oxidieren von Medikamenten verwendet, damit sie aus dem Körper entfernt werden können. CYP3A4 spielt eine entscheidende Rolle, indem es dafür sorgt, dass Gleevec im erwarteten Bereich im Blut bleibt. Wenn ein anderer Wirkstoff die CYP3A4-Aktivität hemmt oder erhöht, können diese Konzentrationen teilweise deutlich abgewiesen werden.

Um dies auszugleichen, müssen die Gleevec-Dosen möglicherweise angepasst werden. Alternativ kann das störende Arzneimittel gestoppt, ersetzt oder reduziert werden.

Das Medikament oder die Substanzen, die möglicherweise mit Gleevec interagieren können, umfassen:

• Medikamente gegen Arrhythmien wie Chinidin
• Antiepileptika wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital und Primidon
• Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol
• Antihypertensive Medikamente wie Amlodipin und Nifedipin
• Antipsychotika wie Pimozid
• Atypische Antidepressiva wie Nefazodon
• Grapefruitsaft
• HIV-Medikamente wie Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir
• Immunsuppressive Medikamente wie Cyclosporin, Sirolimus und Tacrolimus
• Makrolid-Antibiotika wie Clarithromycin und Telithromycin
• Migräne-Medikamente wie Diergotamin und Ergotamin
• Opioid-Analgetika wie Alfentanil und Fentanyl
• Arzneimittel auf Rifampin-Basis zur Behandlung von Tuberkulose
• Johanniskraut
• Triazolo-benzodiazepin-Beruhigungsmittel wie Clonazepam und Triazolam

Vorsichtsmaßnahmen und Überlegungen

Gleevec wird in der Leber metabolisiert und kann bei manchen Menschen Lebertoxizität verursachen. In seltenen Fällen können schwere Leberschäden und tödliches Leberversagen auftreten. Das Risiko erhöht sich, wenn Gleevec mit einer Chemotherapie kombiniert wird. Während Gleevec nicht für die Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankungen kontraindiziert ist, sollte bei jedem Patienten auf Gleevec alles daran gesetzt werden, die Leberfunktion zu überwachen, unabhängig davon, ob eine Lebererkrankung vorliegt oder nicht.

Tierversuche haben zwar gezeigt, dass sie in der Schwangerschaft nicht kontraindiziert sind, und sie haben gezeigt, dass Gleevec möglicherweise Fehlgeburten im Kindesalter verursacht und das Risiko einer Fehlgeburt erhöht. Wenn Sie schwanger sind, sprechen Sie mit Ihrem Onkologen, um die Vorteile und Risiken einer Behandlung abzuwägen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und auf Gleevec sowie für 14 Tage nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Menschen mit Nierenerkrankung oder eingeschränkter Nierenfunktion müssen während der Behandlung mit Gleevec genau überwacht werden. Zu Beginn der Behandlung sollten nur 50 Prozent der empfohlenen Dosis gegeben und erst erhöht werden, wenn die Nierenfunktionstests keine Anzeichen einer weiteren Verschlechterung aufweisen. Menschen mit leichter Niereninsuffizienz sollten nicht mehr als 600 mg pro Tag erhalten, während Personen mit mäßiger Beeinträchtigung auf nicht mehr als 400 mg pro Tag begrenzt sein sollten.

Herzinsuffizienz ist eine seltene Komplikation bei der Anwendung von Gleevec, die jedoch bei 1,1 Prozent der Teilnehmer der klinischen Studie festgestellt wurde. Das Risiko scheint bei älteren Menschen am größten zu sein, die grundlegende Risikofaktoren für Herzkrankheiten und / oder Nierenversagen aufweisen. Es kann zu Anämie und anderen zellulären Blutungleichgewichten kommen, deren Zustände durch vorübergehendes Absetzen der Behandlung oder Verringerung der Gleevec-Dosis normalisiert werden können.

Kosten

Der durchschnittliche Großhandelspreis (AWP) von Gleevec beträgt knapp 100 US-Dollar für eine 100-mg-Pille und 400 US-Dollar für eine 400-mg-Tablette. Im Jahr 2016 wurde die erste generische Version von Gleevec genehmigt und zu mehr oder weniger demselben AWP vertrieben.

Co-Pay-Unterstützung

Wenn Ihre Krankenkasse Gleevec in die Arzneimittelformulierung einbezieht, haben Sie möglicherweise Anspruch auf eine Zuzahlungshilfe, um die Kosten zu reduzieren. Es gibt mehrere Co-Pay-Hilfsprogramme, die von Herstellern angeboten werden. Sie decken entweder die Gesamtkosten Ihres Co-Pay ab oder reduzieren Ihren Co-Pay-Anteil für 30 Tage auf 10 USD pro Monat.

Die Berechtigung ist auf Einwohner der USA mit Krankenversicherung beschränkt, deren jährliches Familieneinkommen bei oder unter 500 Prozent der Bundesarmutsgrenze (FPL) liegt. Im Jahr 2018 wurde dies zu einem anrechnungsfähigen Jahreseinkommen von

• 60.700 USD oder weniger für Einzelpersonen
• 82.000 US-Dollar oder weniger für eine Familie mit zwei Personen
• 103.900 US-Dollar oder weniger für eine dreiköpfige Familie

Sie können sich direkt bei Novartis unter 866-453-3832 oder bei Sun Pharmaceutical unter 844-502-5950 bewerben.

Programme zur Patientenunterstützung

Wenn Sie nicht krankenversichert sind oder unterversichert sind, können Sie Gleevec möglicherweise kostenlos über die Novartis Patient Assistance Foundation (NPAF) beziehen. Um in Frage zu kommen, müssen Sie einen Wohnsitz in den USA haben, eine begrenzte oder keine verschreibungspflichtige Medikamentenabdeckung haben und ein Jahreseinkommen von oder weniger haben als:

• 75.000 US-Dollar für eine Person
• 100.000 $ für eine Familie mit zwei Personen
• 125.000 Dollar für eine dreiköpfige Familie
• 150.000 Dollar für eine vierköpfige Familie

Für Familien, die größer als vier sind, addieren Sie 25.000 USD für jedes Familienmitglied. Sie können die Anwendung herunterladen und mit Ihrem behandelnden Arzt ausfüllen. Wenden Sie sich für weitere Hilfe oder Informationen an NPAF unter 800-277-2254.

Weitere Behandlungsmöglichkeiten für Leukämie