Morbus Fabry: Symptome, Ursachen, Diagnose, Behandlung

Die Fabry-Krankheit ist eine seltene genetische Störung, die durch Defekte in einem Enzym verursacht wird, das normalerweise bestimmte fettlösliche Verbindungen in den Körperzellen des Körpers, den sogenannten Sphingolipiden, verdaut. Diese Verbindungen häufen sich im Laufe der Zeit in Lysosomen und verursachen Schaden. Die Fabry-Krankheit kann viele verschiedene Organe betreffen, einschließlich Herz, Lunge und Nieren, was zu einer Vielzahl von Symptomen führt.

Die Fabry-Krankheit wird als lysosomale Speicherkrankheit und auch als Sphingolipidose angesehen und durch das X-Chromosom weitergeleitet. Die Krankheit wurde erstmals 1898 von Dr. William Anderson und Johann Fabry, und wird auch als "Alpha-Galactosidase-A-Mangel" bezeichnet, in Bezug auf das lysosomale Enzym, das durch Mutationen unwirksam wird.

Synonyme für die Fabry-Krankheit

• Alpha-Galactosidase A-Mangel
• Anderson-Fabry-Krankheit
• Angiokeratoma corporis diffusum
• Diffuses Angiokeratoma
• Ceramid-Trihexosidase-Mangel
• GLA-Mangel

Symptome

Das Alter, in dem sich die Symptome entwickeln, sowie die spezifischen Symptome selbst können je nach Art der Fabry-Krankheit variieren. Bei der klassischen Fabry-Krankheit treten die frühesten Symptome während der Kindheit oder im Jugendalter auf und folgen einem vorhersehbaren Verlauf der Symptome und Manifestationen im Leben einer Person. Personen mit Morbus Fabry entwickeln jedoch möglicherweise nicht alle diese Symptome.

Frühe Anzeichen einer Fabry-Krankheit sind Nervenschmerzen in den Händen und Füßen sowie kleine dunkle Flecken auf der Haut, die als Angiokeratome bekannt sind. Spätere Manifestationen können das Nervensystem, eine verringerte Fähigkeit zum Schwitzen, das Herz und die Nieren betreffen. Einige Personen haben eine nicht-klassische Form der Fabry-Krankheit, bei der die Symptome erst viel später im Leben auftreten und weniger Organe betreffen.

Kindheit / Jugendlicher bis Teenager

• Schmerzen, Taubheitsgefühl oder Brennen der Hände oder Füße
• Teleangiektasien oder "Besenreiser" an Ohren oder Augen
• Kleine, dunkle Flecken auf der Haut (Angiokeratoma), oft zwischen Hüfte und Knie
• Gastrointestinale Probleme, die das Reizdarmsyndrom nachahmen, mit Bauchschmerzen, Krämpfen und häufigen Stuhlgang
• Trübung der Hornhaut des Auges oder Hornhautdystrophie, die von einem Augenarzt festgestellt werden kann und dies im Allgemeinen tut nicht Sehvermögen beeinträchtigen
• Geschwollene obere Augenlider
• Raynaud-Phänomen

Jungen Erwachsenenalter

• Größere Teleangiektasien
• Weitere Angiokeratome oder kleine dunkle Flecken auf der Haut
• Verminderte Fähigkeit zum Schwitzen und Schwierigkeiten bei der Regulierung der Körpertemperatur
• Lymphödem oder Schwellung in den Füßen und Beinen

Erwachsenenalter, Midlife und jenseits

• Herzerkrankungen, Arrhythmien und Mitralklappenprobleme
• Nierenkrankheit
• Schlaganfälle
• Multiple Sklerose-ähnliche Symptome, d. H. Fleckige Symptome des Nervensystems

Im Laufe der Zeit kann die Fabry-Krankheit zu einem Herzbeschwerden führen, der als restriktive Kardiomyopathie bekannt ist, bei dem der Herzmuskel eine Art abnorme Steifheit entwickelt. Während sich der versteifte Herzmuskel noch normal quetschen oder zusammenziehen kann und somit Blut pumpen kann, kann er sich während der diastolischen oder füllenden Phase des Herzschlags immer weniger vollständig entspannen.

Die eingeschränkte Füllung des Herzens, die diesem Zustand seinen Namen gibt, führt dazu, dass das Blut wieder aufgeht, wenn es versucht, in die Ventrikel einzudringen, was zu Verstopfungen in der Lunge und anderen Organen führen kann.

Wenn Patienten mit Morbus Fabry älter werden, kann die Schädigung kleiner Blutgefäße auch zusätzliche Probleme hervorrufen, beispielsweise eine eingeschränkte Nierenfunktion. Die Fabry-Krankheit kann auch ein Problem im Nervensystem verursachen, das als Dysautonomie bezeichnet wird. Diese Probleme mit dem autonomen Nervensystem sind insbesondere für die Schwierigkeit verantwortlich, die Körpertemperatur zu regulieren, und die Unfähigkeit zu schwitzen, die bei manchen Patienten mit Morbus Fabry auftritt.

Symptome bei Frauen

Es ist möglich, dass Frauen genauso stark betroffen sind wie Männer, aber aufgrund der X-verknüpften Genetik der Fabry-Krankheit sind Männer häufiger als Frauen betroffen.

Frauen mit einem betroffenen X-Chromosom können asymptomatische Träger der Krankheit sein oder Symptome entwickeln. In diesem Fall sind die Symptome in der Regel variabler als bei Männern mit klassischer Fabry-Krankheit. Bemerkenswerterweise wurde berichtet, dass Frauen mit Morbus Fabry oft als Lupus oder andere Erkrankungen falsch diagnostiziert werden.

In schwereren Fällen können Frauen ein „klassisch-ähnliches Fabry-Syndrom“ haben, das vermutlich dann auftritt, wenn die normalen X-Chromosomen in den betroffenen Zellen zufällig inaktiviert werden.

Andere Symptome

Bei Personen mit klassischer Fabry-Krankheit können andere Symptome auftreten, darunter Symptome in der Lunge, chronische Bronchitis, Atemnot oder Atemnot. Sie können auch Probleme mit der Knochenmineralisierung haben, einschließlich Osteopenie oder Osteoporose. Rückenschmerzen vor allem im Bereich der Nieren wurden beschrieben. Bei Menschen mit Fabry-Syndrom kann ein Klingeln der Ohren oder Tinnitus und Schwindel auftreten. Psychische Erkrankungen wie Depressionen, Angstzustände und chronische Müdigkeit sind ebenfalls üblich.

Ursachen

Für Menschen, die von der Fabry-Krankheit betroffen sind, beginnt das Problem in den Lysosomen. Lysosomen sind die winzigen Beutel mit Enzymen in Zellen, die dazu beitragen, biologische Substanzen zu verdauen oder abzubauen. Sie helfen dabei, Material zu reinigen, zu entsorgen und / oder zu recyceln, das der Körper ansonsten nicht abbauen kann und das sich sonst im Körper ansammeln würde.

Lysosomaler Enzymmangel

Eines der Enzyme, die Lysosomen zum Verdauen von Verbindungen verwenden, wird als Alpha-Galactosidase A oder Alpha-Gal A bezeichnet. Bei der Fabry-Krankheit ist dieses Enzym defekt. Daher wird die Fabry-Krankheit auch als Alpha-Gal-A-Mangel bezeichnet. Dieses Enzym baut normalerweise eine bestimmte Art von Fett oder Sphingolipid ab, das als Globotriaosylceramid bezeichnet wird.

Im Allgemeinen ist es möglich, dass ein Enzym einen Defekt aufweist und dennoch einen Teil seiner normalen Funktion erfüllt. Je besser dieses defekte Enzym bei der Fabry-Krankheit seine Arbeit erledigt, desto unwahrscheinlicher ist es, dass die Person Symptome hat. Es wird davon ausgegangen, dass die Aktivität des Enzyms auf etwa 25 Prozent des Normalwerts reduziert werden muss, um Symptome der Fabry-Krankheit zu haben.

Fabry-Disease-Varianten

Es ist bekannt, dass verschiedene Formen der Fabry-Krankheit auftreten, je nachdem, wie gut oder schlecht das defekte Enzym funktioniert. Bei Menschen, die heute die "klassische Form" der Fabry-Krankheit haben, funktioniert das defekte Enzym wirklich nicht viel. Dies führt zum Aufbau von Sphingolipiden in einer großen Vielzahl von Zellen, wodurch die Ablagerung von Verbindungen in einer Vielzahl von Geweben, Organen und Systemen bewirkt wird. In solchen Fällen eines ausgeprägten Enzymmangels können Zellen die Glycosphingolipide nicht abbauen, insbesondere Globotriaosylceramid, das sich im Laufe der Zeit in fast allen Organen aufbaut und die mit der Morbus Fabry verbundenen Zellschäden und Verletzungen verursacht.

Atypische oder später auftretende Fabry-Krankheit

Bei anderen Formen der Fabry-Krankheit funktioniert das Enzym immer noch in Teilzeit oder mit einer Aktivität, die etwa 30 Prozent des Normalwerts beträgt. Diese Formen sind als „atypische Fabry-Krankheit“ oder „später auftretende Fabry-Krankheit“ bekannt und werden möglicherweise erst dann medizinisch behandelt, wenn eine Person ihre 40, 50 oder sogar Jahrzehnte später erreicht hat. In diesen Fällen gibt es immer noch schädliche Wirkungen, oft im Herzen. Daher wird die Krankheit manchmal versehentlich bei jemandem entdeckt, der auf unerklärliche Herzprobleme untersucht wird.

Muster der Vererbung

Die Fabry-Krankheit wird X-verknüpft, dh das mutierte oder defekte Gen befindet sich auf dem X-Chromosom. Die X- und Y-Chromosomen sind wahrscheinlich am besten dafür bekannt, dass sie das Geschlecht eines Babys als männlich oder weiblich bestimmen. Frauen haben zwei X-Chromosomen, während Männer ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom haben. Die X- und Y-Chromosomen enthalten jedoch neben denjenigen, die das Geschlecht eines Kindes bestimmen, noch viele andere Gene. Im Falle der Fabry-Krankheit trägt das X-Chromosom das defekte Gen, das das Enzym alpha-Gal A codiert.

Männer mit der Fabry-Krankheit geben ihr X-Chromosom an alle ihre Töchter weiter, so dass alle Töchter der betroffenen Männer das Gen für die Fabry-Krankheit tragen. Betroffene Männer tun es nicht übergeben Sie das Fabry-Krankheit-Gen an irgendein von ihren Söhnen, weil Söhne per Definition das Y-Chromosom ihres Vaters erhalten und die Fabry-Krankheit nicht von ihrem Vater erben können.

Wenn eine Frau mit dem Fabry-Gen ein Kind hat, besteht eine Chance von 50:50, dass sie ihr normales X-Chromosom an das Kind weitergibt. Es besteht auch eine 50-prozentige Chance, dass jede Tochter und jeder Sohn einer Frau mit dem Fabry-Gen das betroffene X-Chromosom erben und das Fabry-Gen haben wird. Es wird angenommen, dass die Fabry-Krankheit etwa einen von 40.000 bis 60.000 Männern betrifft, während bei Frauen die Prävalenz unbekannt ist.

Diagnose

Da die Fabry-Krankheit selten ist, beginnt die Diagnose mit dem Verdacht, dass eine Person darunter leidet. Symptome wie Nervenschmerzen, Hitzeunverträglichkeit, verminderte Schweißfähigkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, dunkle Hautflecken und schäumender Urin können auf die Fabry-Krankheit hindeuten.

Eine Trübung der Hornhaut des Auges, Schwellungen oder Ödeme und Herzfehlbildungen können ebenfalls Anhaltspunkte sein. Eine Vorgeschichte einer Herzkrankheit oder eines Schlaganfalls im Zusammenhang mit der Fabry-Krankheit kann auch bei jenen eine Rolle spielen, bei denen später diagnostiziert wird.

Anschließend wird die Diagnose mithilfe verschiedener Tests bestätigt, darunter möglicherweise Enzymtests und molekulare oder genetische Tests.Bei Personen mit Familienanamnese, die auf die Fabry-Krankheit hinweisen (unerklärliche gastrointestinale Symptome, Extremitätenschmerzen, Nierenerkrankungen, Schlaganfall oder Herzerkrankungen bei einem oder mehreren Familienmitgliedern), kann ein Screening der gesamten Familie hilfreich sein.

Enzymtest

• Bei Männern, die im Verdacht stehen, an der Fabry-Krankheit zu leiden, kann Blut entnommen werden, um das Niveau der alpha-Gal A-Enzymaktivität in weißen Blutkörperchen oder Leukozyten zu bestimmen.
• Bei Patienten mit einer Art von Fabry-Krankheit, die meistens das Herz oder die Herzvariante der Fabry-Krankheit betrifft, ist die Aktivität der Leukozyten-alpha-Gal A normalerweise gering, aber nachweisbar, während bei Patienten mit der klassischen Fabry-Krankheit die Enzymaktivität möglicherweise nicht nachweisbar ist.
• Bei diesem Enzymtest werden bei Frauen, die nur eine Kopie des mutierten Gens haben, etwa 50 Prozent der Fälle der Fabry-Krankheit nicht nachgewiesen und bei Männern mit Varianten der Fabry-Krankheit möglicherweise keine Fälle nachgewiesen. Daher werden Gentests bei Frauen, Männern mit Fabry-Variante und in verschiedenen anderen klinischen Szenarien empfohlen.

Gentest

• Eine Analyse des alpha-Gal A-Gens auf Mutationen wird durchgeführt, um die Diagnose der Fabry-Krankheit sowohl bei Männern als auch bei Frauen zu bestätigen.
• Die genetische Routineanalyse kann eine Mutation oder Sequenzvariante bei mehr als 97 Prozent der männlichen und weiblichen Personen mit abnormaler Alpha-Gal-A-Aktivität nachweisen.
• Bis heute wurden hunderte verschiedener Mutationen im alpha-Gal A-Gen gefunden.

Biopsie

• Bei Menschen mit Herzproblemen im Zusammenhang mit der Fabry-Krankheit ist eine Biopsie des Herzens im Allgemeinen nicht erforderlich. Dies kann jedoch manchmal durchgeführt werden, wenn Probleme mit dem linken Ventrikel des Herzens auftreten und die Diagnose nicht bekannt ist. In diesen Fällen würden Pathologen auf zellulärer Ebene nach Anzeichen einer Glycosphingolipid-Ablagerung suchen.
• In einigen Fällen können andere Gewebe wie Haut oder Nieren biopsiert werden.

Bildgebung

• Manchmal wird eine MRT des Gehirns durchgeführt, vor allem für Personen, die aufgrund von Problemen mit ihrem Nervensystem auf die Fabry-Krankheit aufmerksam geworden sind. In diesen Fällen kann das MRT Hinweise auf einen alten Schlaganfall oder andere Anomalien zeigen.

Behandlung

Enzymersatztherapie

Alpha-Galactosidase A (Alpha-Gal A) ist das Enzym, das bei Patienten mit Morbus Fabry mangelhaft ist, und die Behandlung von Patienten mit der Krankheit beinhaltet hauptsächlich das Ersetzen dieses fehlenden oder defizienten Enzyms.

Männer mit klassischer Fabry-Krankheit erhalten häufig eine Enzymersatztherapie ab der Kindheit oder sobald sie diagnostiziert werden, selbst wenn die Symptome noch nicht begonnen haben.

Weibliche Träger und Männer mit atypischer Fabry-Krankheit oder den später auftretenden Arten der Fabry-Krankheit, bei denen eine solide Enzymaktivität erhalten bleibt, können von einem Enzymersatz profitieren, wenn die Fabry-Krankheit sich klinisch zu bilden beginnt, das heißt, wenn das Enzym reduziert ist Aktivität betrifft das Herz, die Nieren oder das Nervensystem. Zeitgenössische Richtlinien besagen, dass ein Enzymersatz in Betracht gezogen werden sollte und angemessen ist, sobald Anzeichen einer Verletzung der Niere, des Herzens oder des Zentralnervensystems aufgrund der Fabry-Krankheit vorliegen, selbst wenn keine anderen typischen Fabry-Symptome vorliegen.

Es gibt zwei verschiedene Produkte für den Ersatz von Enzymen, und beide scheinen gleich gut zu funktionieren, obwohl sie in Studien nicht Seite an Seite verglichen wurden: Agalsidase alfa (Replagal) und Agalsidase Beta (Fabrazyme), intravenöse Medikamente, die jedes Mal infundiert werden müssen zwei Wochen.

Die pädiatrischen Richtlinien weisen auf die Bedeutung einer frühen Enzymersatztherapie bei Kindern mit Morbus Fabry hin und betonen, dass eine solche Therapie bei Männern mit klassischer Morbus Fabry vor dem Erwachsenenalter in Betracht gezogen werden sollte, auch wenn sie keine Symptome zeigen.

Andere Behandlungen

Menschen mit Morbus Fabry erhalten eine Behandlung für Probleme mit Nieren, Herz und Nervensystem sowie für andere Komplikationen der durch die Morbus Fabry hervorgerufenen Gewebeschäden.

Es ist gezeigt worden, dass ein neueres Medikament namens Migalastat (Galafold) einige Aspekte des Verlaufs der Fabry-Krankheit bei einer Untergruppe von Patienten mit "geeigneten" Mutationen unterstützt. Das Medikament wirkt, indem es das körpereigene dysfunktionale Alpha-Gal A-Enzym stabilisiert, um den Weg zum Lysosom zu finden und bei Patienten mit geeigneten Mutationen normaler zu arbeiten. Galafold ist das erste orale Medikament, das sich bei einigen Menschen mit Morbus Fabry als nützlich erwiesen hat. Seit dem 10. August 2018 hat die FDA Galafold schließlich für geeignete Patienten mit Morbus Fabry zugelassen. Es gibt einen Test, mit dem festgestellt wird, ob einem defekten Enzym einer Person Galafold helfen kann.

Ein Wort von DipHealth

Es ist wichtig zu wissen, dass die Morbus-Fabry-Krankheit sehr selten ist, sie wird jedoch häufig aufgrund ihrer breiten Palette unspezifischer Anzeichen und Symptome falsch diagnostiziert. Da die Fabry-Krankheit so selten ist, denken Ärzte in der Routinepraxis möglicherweise nicht sofort daran.

Es gibt ein altes Sprichwort in der folgenden Richtung: Wenn Sie Hufschläge hören, denken Sie an Pferde, nicht an Zebras. Ein Zebra, im amerikanischen medizinischen Slang, bezieht sich auf eine exotische Diagnose, wenn auch eine einfache, häufigere Diagnose passt. Bei Patienten mit Morbus Fabry ist es daher nicht überraschend, dass eine erste oder zwei Fehldiagnosen mit einer anderen Erkrankung häufig sind. In Umfragen zu diesem Thema wurde ein breites Spektrum anfänglich in Betracht gezogener Diagnosen bei Patienten mit Morbus Fabry berichtet.

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• Hopkin RJ, Jefferies JL, Laney DA et al. Das Management und die Behandlung von Kindern mit Morbus Fabry: eine Perspektive aus den Vereinigten Staaten. Mol Genet Metab. 2016; 117:104–113.
• Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry-Krankheit revisited: Management- und Behandlungsempfehlungen für erwachsene Patienten. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427.
• R. Schiffmann, M. Fuller, LA Clarke et al.Ist es die Fabry-Krankheit? Genet Med. 2016;18(12):1181-1185.