Fasenra zur Behandlung von schwerem, eosinophilen Asthma

Im November 2017 genehmigte die FDA ein neues Biologikum für die Zusatzbehandlung von schwerem Asthma infolge einer eosinophilen Entzündung (d. H. Eosinophiles Asthma), Benralizumab (Fasenra).

Nach Angaben des NIH ist ein biologisches Mittel "eine Substanz, die aus einem lebenden Organismus oder seinen Produkten hergestellt wird und zur Vorbeugung, Diagnose oder Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten verwendet wird. Zu biologischen Mitteln gehören Antikörper, Interleukine und Impfstoffe." Ein biologisches Mittel kann auch als biologisches Mittel, biologisches Arzneimittel oder biologisches Mittel bezeichnet werden.

Weltweit leiden etwa 315 Millionen Menschen an Asthma. Von diesen Menschen leiden zwischen fünf und zehn Prozent an schwerem Asthma und können bei Bedarf von einer biologischen Intervention profitieren.

Wie funktioniert Fasenra?

Um die Funktionsweise von Fasenra zu verstehen, ist es wichtig, die Beziehung zwischen Eosinophilen, einem weißen Blutkörperchen und Asthma zu untersuchen. Normalerweise schützen uns Eosinophile vor parasitischen Würmern. Bei unsachgemäßer Aktivierung können Eosinophile jedoch Gewebe schädigen und zu Asthma führen. Die Produktion und Funktion von Eosinophilen wird durch ein Zytokin namens Interleukin-5 (IL-5) beeinflusst.

Fasenra ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen IL-5-Rezeptoren in Eosinphilen aktiv ist. In einem 2015 veröffentlichten Artikel in Aktuelle medizinische Forschung und Meinung Goldman und Co-Autoren stellen folgendes fest: "Benralizumab Fasenra induziert eine direkte, rasche und nahezu vollständige Depletion von Eosinophilen durch verstärkte Antikörper-abhängige zellvermittelte Cytotoxizität, einen apoptotischen Prozess der Eosinophilen-Eliminierung mit natürlichen Killerzellen." Fasenra vermittelt die Eliminierung von Eosinophilen.

Andere monoklonale Antikörper gegen IL-5 - Mepolizumab (Nucala) und Reslizumab (Cinqair) - binden IL-5 und bewirken so eine passivere und indirekte Eosinophilen-Reduktion. Ebenso wichtig wie Fasenra sind sowohl Nucala als auch Cinqair Zusatztherapien.

ZONDA Klinische Studie

Während der Phase-III-ZONDA-Studie untersuchten die Forscher von AstraZeneca, ob die Verabreichung von Fasenra die Notwendigkeit einer oralen Glukokortikoidtherapie zur Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle bei Patienten mit persistierender Eosinophilie oder einer Erhöhung der Anzahl von Eosinophilen im Blut verringern könnte.

Es ist wichtig, dass eine Langzeitbehandlung mit systemischen oder oralen Glukokortikoiden viele negative Nebenwirkungen hat, die das muskuloskeletale, endokrine, kardiovaskuläre und zentrale Nervensystem betreffen. Menschen, die oral Glukokortikoide über einen längeren Zeitraum einnehmen, leiden unter verminderter Lebensqualität. Unglücklicherweise sind zwischen 32 und 45 Prozent der Menschen mit schwerem Asthma, die bereits hochdosierte inhalierte Glucocorticoide und Bronchodilatatoren einnehmen, auf eine häufige (d. H. Erhaltungstherapie) orale Glucocorticoidtherapie angewiesen, um ihr Asthma zu kontrollieren.

In der ZONDA-Studie wurden 369 Patienten eingeschrieben und 220 dieser Patienten wurden randomisiert in drei Gruppen eingeteilt. Während der 28-wöchigen Studie erhielt die erste experimentelle Gruppe alle vier Wochen subkutane Fasenra-Injektionen, die zweite experimentelle Gruppe erhielt alle acht Wochen subkutane Fasenra-Injektionen. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo-Injektionen. Darüber hinaus reduzierten die Forscher die von allen drei Gruppen eingenommenen oralen Glucocorticoid-Dosen auf ein zur Asthma-Kontrolle erforderliches Minimum. Die Forscher untersuchten auch die jährlichen Asthma-Exazerbationsraten, die Lungenfunktion, die Symptome und die Sicherheit.

Hier sind die Ergebnisse der klinischen Studie:

• In beiden Versuchsgruppen, die Fasenra einnahmen, waren die letzten oralen Glucocorticoid-Dosen im Median 75 Prozent niedriger als zu Studienbeginn.
• In der Placebogruppe war die endgültige mittlere orale Glucocorticoid-Dosis um 25 Prozent niedriger als zu Studienbeginn.
• Bei den Patienten, die Fasenra einnahmen, war die Wahrscheinlichkeit einer Reduktion der oralen Glucocorticoid-Dosis mehr als viermal so hoch als bei Patienten, die ein Placebo erhielten.
• Im Versuchsplan, in dem Fasenra alle vier Wochen eingenommen wurde, ging die jährliche Inzidenz von Asthma-Exazerbationen im Vergleich zur Kontrollgruppe um 55 Prozent zurück.
• In der Versuchsreihe unter Fasenra alle acht Wochen sank die jährliche Inzidenz von Asthma-Exazerbationen im Vergleich zur Kontrollgruppe um 70 Prozent.
• Die Lungenfunktion, gemessen mit einem forcierten exspiratorischen Volumen in 1 Sekunde (FEV1), unterschied sich nicht signifikant von denen, die Fasenra einnahmen, im Vergleich zu denen, die ein Placebo erhielten.
• 50% der Patienten, die eine Grunddosis von Prednison erhielten (d. H. Orale Glukokortikoide), die weniger als oder gleich 12,5 mg pro Tag waren, konnten ihre orale Glukokortikoide während der Einnahme von Fasenra vollständig abbrechen.
• Die Maßnahmen zur Beurteilung der Lebensqualität bei Asthma im Vergleich zu Placebo-Patienten waren gemischt. Einige Maßnahmen zeigten eine Verbesserung der Asthmasymptome, andere zeigten keine Veränderung im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten.
• Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war bei Patienten, die Fasenra einnahmen, und bei Patienten, die ein Placebo erhielten, ähnlich. Dies legt nahe, dass Fasenra wahrscheinlich sicher ist.

Worauf bezieht sich eine Asthma-Exazerbation? Nach Nair und seinen Kollegen:

"Eine Asthma-Exazerbation wurde als Verschlechterung des Asthmas definiert, das zu einer vorübergehenden Erhöhung der systemischen Glucocorticoid-Dosis für mindestens 3 Tage zur Behandlung der Symptome führte. Ein Notarztbesuch infolge von Asthma führte zu einer Behandlung mit einem systemischen Glucocorticoid regelmäßige Erhaltungsmedikationen des Patienten oder stationärer Krankenhausaufenthalt wegen Asthma."

Während der ZONDA-Studie traten bei 166 Patienten oder 75 Prozent der Patienten, die Fasenra einnahmen, mindestens eine unerwünschte Wirkung auf. Hier ist die Aufteilung der Nebenwirkungen, die während der klinischen Studie beobachtet wurden:

• Nasopharyngitis (17 Prozent)
• Verschlechterung von Asthma (13 Prozent)
• Bronchitis (10 Prozent)

Die Nasopharyngitis bezieht sich auf eine Entzündung der Nase und der oberen Atemwege. Der Begriff Erkältung bezieht sich auf Nasopharyngitis. Bronchitis bezieht sich auf eine Entzündung der unteren Atemwege oder Bronchien in der Lunge.

Insgesamt erlebten 28 Patienten (13 Prozent) die von den Forschern als „schwerwiegend“ eingestuften Nebenwirkungen - die häufigsten waren Asthma. Nur zwei Patienten, die Fasenra einnahmen, mussten das Medikament absetzen. Diese beiden Patienten starben zwar während der Studie, waren jedoch nicht an der Verabreichung von Fasenra beteiligt - ein Patient starb an Herzversagen und der andere starb an einer Lungenentzündung. (Diese beiden Patienten hatten eine Reihe anderer Krankheiten oder Begleiterkrankungen.)

Die Forscher schlussfolgerten, dass bei Patienten mit schwerem eosiniphilem Asthma die Erhaltungsdosis der oralen Glukokortikoidtherapie bei Patienten, die alle acht Wochen Fasenra erhielten, reduziert werden konnte. In der ZONDA-Studie stellten die Forscher fest, dass die jährliche Inzidenz von Asthma-Exazerbationen bei Personen, die alle acht Wochen Fasenra einnahmen, im Vergleich zu denen, die alle vier Wochen das Medikament einnahmen, tatsächlich niedriger war.

Zusätzliche klinische Studien

In zwei weiteren klinischen Studien mit den Namen SIROCCO und CALIMA untersuchten die Forscher auch die Wirksamkeit von Fasenra. In diesen Studien, die einige Monate vor den Ergebnissen der ZONDA-Studie veröffentlicht wurden, stellten die Forscher fest, dass subkutane Injektionen von Fasenra alle vier oder acht Wochen die Asthma-Exazerbationen reduzierten, die Lungenfunktion verbesserten (dh die FEV1-Werte erhöhten), die Symptomkontrolle verbesserten und Blut-Eosinophile bei Patienten mit einer Zellzahl von mehr als 300 Zellen / Mikroliter. Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass - obwohl statistische Tests nicht ausgewertet wurden - die Fasenra-Dosis alle acht Wochen wirksamer war als die Verabreichung des Medikaments alle vier Wochen. Wichtig ist, dass die Verabreichung des Medikaments alle acht Wochen die Medikamentenbelastung für den Patienten verringert.

Seltsamerweise verzeichneten 20 Prozent der Patienten, die Fasenra einnahmen, während der ZONDA-Studie keine Reduktion der oralen Glucocorticoid-Dosen, obwohl die Blut-Eosinophilenzahlen dieser Patienten denen derjenigen ähnelten, bei denen die endgültige orale Glucocorticoid-Dosis am stärksten abnahm. Nair und Kollegen stellen die Hypothese auf, dass "das Vorhandensein von Blut-Eosinophilie das Eosinophil bei manchen Patienten möglicherweise nicht als Schlüsseleffektorzelle identifiziert."

Im Rahmen einer Subanalyse der SIROCCO- und CALIMA-Studien untersuchten Goldman und seine Forscher, ob Fasenra die Asthma-Exazerbationsrate bei Patienten unabhängig von der Eosinophilenzahl reduzieren kann. Die Forscher fanden heraus, dass bei Menschen mit niedrigeren Eosinophilen-Zahlen - Werte von oder über 150 Zellen / Mikroliter - Fasenra „die Krankheitslast und die Kosten für die Gesundheitsversorgung dieser schwer zu behandelnden Bevölkerung mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten reduzieren.“

In früheren klinischen Studien wurde auch gezeigt, dass die beiden anderen derzeit auf dem Markt befindlichen Anti-IL-5-Antikörper, Nucala und Cinqair, bei Patienten mit niedrigeren Eosinophilenzahlen im Blut wirksam sind (dh mehr als oder gleich 150 Zellen / Mikroliter)..

Typischerweise beinhaltet der Goldstandard für die Diagnose eosinophiles Asthma die Sichtbarmachung von Entzündungen in den Atemwegen der Bronchien basierend auf der Untersuchung der Biopsie oder des induzierten Auswurfs. Diese Verfahren sind jedoch schwierig durchzuführen und erfordern besondere Schulungen. Daher sind sie nicht routinemäßig beschäftigt. Stattdessen sind Kliniker auf Blut-Eosinophilen angewiesen, die, obwohl sie den Asthma-Schweregrad vorhersagen, nicht perfekt sind. Darüber hinaus variieren die Eosinophilen-Zahlen stark in Abhängigkeit vom Zeitpunkt und sind auch empfindlich gegenüber Corticosteroid-Behandlungen.

Goldman und Co-Autoren zufolge:

Die Ergebnisse der aktuellen Analysen unterstreichen die potenziellen Einschränkungen der Definition wahrscheinlicher Responder für die Eosinophil-Depletion-Therapie, basierend auf einer Blut-Eosinophilenzahl von 300 Zellen / Mikroliter allein. Eine detailliertere Charakterisierung des eosinophilen Phänotyps über die Blut-Eosinophilenzahl hinaus ist erforderlich eine Kombination klinischer Merkmale (z. B. nasale Polypose) sowie Blut-Eosinophilen-Werte. Die Blut-Eosinophilen-Zahlen sollten zu mehreren Zeitpunkten gemessen werden, um Variabilitätsprobleme zu beheben, die bei Patienten mit eosinophiler Entzündung zu Fehldiagnosen führen können."

Fasenra gegen die Konkurrenz

Derzeit ist unklar, wie sich Fasenra gegen andere Biologika richtet, die gegen IL-5 gerichtet sind: Nucala und Cinqair. In einem Artikel mit dem Titel "Benralizumab zur Behandlung von Asthma" schreiben Saco und Co-Autoren, dass Fasenra wahrscheinlich weniger häufig als Nucala und Cinqair verabreicht werden muss. Die Forscher schreiben jedoch auch folgendes über einen Vergleich der drei Medikamente:

"Einige Verbesserungen der Asthmasymptomatik und der Lebensqualität treten bei allen drei Biologika auf, aber die klinische Bedeutung dieser Verbesserungen ist weniger klar. … Wenn die randomisierten kontrollierten Studien nicht direkt mit den drei verglichen werden, ist es schwierig, zwischen ihnen für die Behandlung von eosinophilem Asthma zu wählen."

AstraZeneca, Hersteller von Fasenra, plant, die Droge niedriger zu bewerten als Nucala und Cinqair, die anderen derzeit auf dem Markt befindlichen IL-5-Add-on-Additive. Obwohl die Preise von Medikamenten aufgrund verschiedener Faktoren variieren, kostet Nucala nach Schätzungen einige 32.500 US-Dollar pro Jahr und Cinqair etwa die gleichen. Da Fasenra weniger häufig verabreicht werden kann als diese anderen Biologika, wäre der Preis ebenfalls niedriger.