Behandlung von HIV mit Integrase-Inhibitoren

Integrase-Inhibitoren sind eine Klasse von antiretroviralen Medikamenten, die verhindern, dass HIV seinen genetischen Code in die DNA einer infizierten Zelle einfügt. Dies geschieht, indem ein als Integrase bekanntes Enzym blockiert wird, das HIV benötigt, um die DNA des Wirts zu entführen und Kopien von sich selbst zu produzieren.

Isentress (Raltegravir) war der erste Integrasehemmer, der am 12. Oktober 2007 von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration, FDA) zugelassen wurde. Insgesamt gibt es derzeit drei zugelassene INSTI-Wirkstoffmoleküle und fünf Kombinationsmedikamente mit fester Dosierung, in denen sich ein Integrase-Inhibitor befindet eine Komponente.

Sie sind (nach Reihenfolge des Veröffentlichungsdatums):

• Isentress (Raltegravir)
• Tivicay (Dolutegravir)
• Vitekta (Elvitegravir)
• Triumeq (Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin)
• Stribild (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir + Emtricitabin)
• Genvoya (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir AF + Emtricitabin)
• Juluca (Dolutegravir + Rilpivirin)
• Biktarvy (Bictegravir + Tenofovir AF + Emtricitabin)

Als Medikamentenklasse bieten Integrase-Inhibitoren einfachere Dosierungspläne, weniger Nebenwirkungen und ein geringeres Risiko für eine Arzneimittelresistenz. Daher gehören sie zu den bevorzugten Medikamenten, die in der frühen HIV-Behandlung eingesetzt werden.

In den Vereinigten Staaten werden Integrase-Inhibitoren als eines der bevorzugten First-Line-Medikamente für Menschen eingestuft, die neu mit HIV diagnostiziert wurden. Tatsächlich enthalten alle fünf empfohlenen First-Line-Therapien einen Integrase-Inhibitor als Rückgrat der Behandlung.

Wie wirken Intergrase-Inhibitoren?

HIV integriert sein genetisches Material (Genom) in fünf Schritten in die DNA der Wirtszelle:

1. Das Integrase-Enzym bindet an HIV-DNA, deren letztere in einem als Reverse Transkription bezeichneten Prozess erzeugt wird.
2. Die HIV-DNA wird dann für die Integration in einen Prozess vorbereitet, der als Spaltung bezeichnet wird, der den viralen genetischen Strang aufspaltet und in seiner Struktur Lücken hinterlässt.
3. Der gespaltene Strang wird dann durch eine Öffnung, die als Kernporen bezeichnet wird, in den Kern der Wirtszelle eingeführt.
4. Sobald sich die Zelle innerhalb des Zellkerns befindet, wird die HIV-DNA in die Wirts-DNA übertragen. Dies wird als Strangtransferreaktion bezeichnet. In diesem Stadium wird die virale DNA die DNA der Wirtszelle buchstäblich zerreißen, die Bindungen, die sie zusammenhalten, trennen und sich in die chemischen Lücken im DNA-Strang einfügen.
5. Der Prozess wird durch eine natürliche Schutzreaktion abgeschlossen, die als Gap-Repair bezeichnet wird. Die Wirtszelle repariert automatisch jeden Schaden an der DNA, wodurch die Übernahme der genetischen Codierung wesentlich erleichtert wird.

Durch das Blockieren des Integrase-Enzyms wird der gesamte Integrationsprozess gestoppt, bevor er überhaupt beginnen kann.

Integrase-Inhibitoren blockieren nur eine Phase der HIV-Lebenszyklen. Andere HIV-Arzneimittel, die als Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Protease-Inhibitoren, Fusionshemmer und CCR5-Antagonisten bekannt sind, blockieren verschiedene Stadien im Lebenszyklus.

Wenn sie in Kombination verwendet werden, können sie die HIV-Aktivität effektiv auf ein nicht nachweisbares Maß senken.

Nebenwirkungen und Überlegungen

Im Gegensatz zu anderen Klassen von HIV-Medikamenten wirken Integrase-Inhibitoren direkt auf die Mechanismen der viralen Aktivität und nicht auf die infizierten Zellen. Daher neigen sie dazu, weniger Nebenwirkungen zu haben, vor allem Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.

Die meisten dieser Nebenwirkungen sind vorübergehend und klingen normalerweise nach ein oder zwei Wochen nach Behandlungsbeginn von selbst ab. Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, rufen Sie sofort Ihren Arzt an und beenden Sie die Behandlung nicht, bis Ihr Arzt es Ihnen sagt. Eine vorzeitige Unterbrechung und Änderung der Behandlung kann zur Entwicklung von Medikamentenresistenzen führen.

Damit bleiben Integrase-Inhibitoren länger im Blut als andere HIV-Medikamente und haben eine größere "Verzeihung", wenn Sie gelegentlich eine Dosis vergessen. Trotzdem ist es wichtig, dass Sie anhänglich bleiben und jeden Tag wie vorgeschrieben mit so wenig versäumten Dosen wie möglich einnehmen.

Drogen in der Entwicklung

Während das Kombinationspräparat Dutrebis (Raltegravir + Lamivudin) im Jahr 2015 von der FDA zugelassen wurde, hat der Hersteller beschlossen, es nicht in den USA auf den Markt zu bringen und zog es später auch aus der Europäischen Union zurück. Am Ende entschied der Hersteller, dass es nicht notwendig war, da Raltegravir und Lamivudin bereits als Einzelwirkstoffe weit verbreitet sind.

Ein weiterer vielversprechender Kandidat, der Integrase-Inhibitor Cabotegravir, befindet sich in Phase-III-Studien am Menschen.