Wann haben wir einen HIV-Impfstoff?

Es war 1984, als Margaret Heckler, die damalige Ministerin für Gesundheit und Human Services, mutmaßlich vorhersagte, dass ein AIDS-Impfstoff "in etwa zwei Jahren zum Test bereit sein würde".

Jetzt, mehr als 35 Jahre nach der Epidemie, haben wir noch nichts gesehen, das sich einem möglichen Kandidaten nähert, entweder um die Übertragung von Viren zu verhindern oder Menschen mit HIV die Fähigkeit zu geben, das Virus ohne den Einsatz von Drogen zu kontrollieren.

Bedeutet das notwendigerweise, dass wir in dieser ganzen Zeit nichts erreicht haben? Obwohl dies mit einer scheinbar endlosen Reihe von Misserfolgen in der Öffentlichkeit so erscheinen mag, hatten wir in den 80er und 90er Jahren nur sehr wenige Werkzeuge, um die genetischen Geheimnisse des Virus zu entschlüsseln.

Mit immer mehr dieser Werkzeuge - von der fortschrittlichen 3D-Elektronenmikroskopie bis hin zur Bearbeitung von Genen der nächsten Generation - sind wir heute der Suche nach einem schwer zu lösenden Mittel gegen HIV näher gekommen.

Herausforderungen und Grenzen der frühen Forschung

Tatsache ist, dass sich die Forscher selbst 1984 der Herausforderungen bewusst waren, mit denen sie bei der Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs konfrontiert waren. In einem vom Büro für Technikfolgenabschätzung vorgelegten Kongressbericht stellten die Ermittler fest, dass:

"Weder Lebendvirus-Impfstoffe gegen AIDS noch ganze inaktivierte Präparate, die das genetische Material des AIDS-Virus enthalten, sind derzeit vielversprechend", fügen jedoch hinzu: "Wenn genetische Mutationen (von HIV) signifikant genug sind … dann wird es schwer zu entwickeln sein." ein wirksamer Impfstoff."

Zum Dilemma kam hinzu, dass viele der zur Entwicklung eines Impfstoffs benötigten Technologien zu dieser Zeit weitgehend experimentell waren, insbesondere die rekombinanten DNA-Techniken, die in der modernen Impfstoffforschung eingesetzt werden.

Aber auch bei diesen frühen Misserfolgen haben die Forscher viel Wissen über die Einschränkung des traditionellen Impfstoffdesigns erworben

• So genannte "vollständig abgetötete" Impfstoffe (bei denen HIV entweder durch Antibiotika, Chemikalien, Hitze oder Strahlung physisch zerstört wird) lösen keine relevante Immunantwort aus.
• Die bloße Aktivierung der natürlichen Immunität des Körpers reicht nicht aus, da HIV die Zellen abtötet, die eine Immunreaktion (CD4-T-Zellen) inszenieren, wodurch der Körper keine wirksame Abwehrkraft aufbauen kann.
• Die hohe Mutationsrate verleiht HIV eine enorme genetische Vielfalt, die die Schaffung eines einzigen Impfstoffs, der alle Varianten von HIV-Stämmen neutralisieren kann, unglaublich schwierig oder sogar unmöglich macht.

Der Aufstieg der therapeutischen Impfstoffe

In den letzten Jahrzehnten wurde viel Forschung auf die Entwicklung von therapeutischen Impfstoffen gerichtet. Kurz gesagt: Wenn ein Impfstoffkandidat die Infektion nicht vollständig verhindern kann, kann er das Fortschreiten der Krankheit bei bereits infizierten Personen verlangsamen oder sogar stoppen. Um einen therapeutischen Impfstoff als wirksam zu betrachten, schlagen die Behörden vor, dass er mindestens 50% der Infektionen bei den Impfern stoppen müsste.

Wir sind diesem Ziel in den letzten Jahren immer näher gekommen RV144-Testversion Diese thailändische Studie, in der zwei verschiedene Impfstoffkandidaten (die beide allein eine unterdurchschnittliche Leistung erbracht hatten) kombiniert wurden, zeigte eine leichte Verringerung der Infektionen zwischen den Teilnehmern der Impfstoffgruppe um 31% im Vergleich zu denen der Placebogruppe.

Dem Prozess folgte bald die RV505, die diese Ergebnisse durch die Kombination eines Impfstoffes "Priming" mit einem Impfstoff "Boosting", der sich in einem behinderten Adenovirus (einem mit einer Erkältung assoziierten häufigen Virustyp) befindet, erweitern sollte. Stattdessen wurde die Studie im April 2013 vorzeitig beendet, als berichtet wurde, dass mehr Impfstoffteilnehmer infiziert waren als Nichtteilnehmer.

In der Folge äußerten viele Mitglieder der Forschungsgemeinschaft Bedenken hinsichtlich der Lücke, die der RV505 hinterlassen hatte, und deuteten an, dass er die Impfstoffinitiativen sehr wahrscheinlich um Jahrzehnte zurückstellen könnte.

Was ist die Zukunft der HIV-Impfstoffforschung?

Trotz des Scheiterns des RV505 wurden in einer Reihe kleinerer Studien verschiedene Primer / Booster-Strategien untersucht. Die erste davon, dieRV305, hat 167 HIV-negative Teilnehmer aus der früheren RV144-Studie in Thailand rekrutiert. Ziel der Forschung ist es festzustellen, ob zusätzliche Impfimpfungen den Schutz über die 31-Prozent-Marke hinaus erhöhen.

Eine zweite Studie, bekannt alsRV306, wird die Wirksamkeit verschiedener Arten von Auffrischungsimpfstoffen untersuchen, wenn sie zusammen mit den Original-RV144-Impfstoffen verwendet werden.

Inzwischen hat sich ein Großteil der jüngsten Forschung auf sogenannte Kick-Kill-Strategien konzentriert. Der Kombinationsansatz zielt darauf ab, spezielle Wirkstoffwirkstoffe einzusetzen, um HIV aus seinen verborgenen zellulären Reservoirs zu stoßen, während ein zweiter Wirkstoff (oder andere Wirkstoffe) den frei zirkulierenden Virus effektiv abtötet.

Es gab einige Erfolge bei der Beseitigung der viralen Reservoirs, einschließlich der Verwendung von HDAC-Inhibitoren (einer als Antipsychotikum eingestuften Art von Arzneimittel). Während wir viel darüber lernen können, wie verbreitet diese verborgenen Stauseen sind, scheint der Ansatz vielversprechend.

In ähnlicher Weise haben Wissenschaftler Fortschritte bei der Entwicklung immunologischer Wirkstoffe gemacht, die die natürliche Immunabwehr des Körpers anregen können. Im Mittelpunkt dieser Strategie stehen so genannte weitgehend neutralisierende Antikörper (bNabs) - spezialisierte Proteine, die die Ausrottung eines breiten Spektrums von HIV-Subtypen bewirken können (im Gegensatz zu nicht breit neutralisierenden Antikörpern, die einen Stamm abtöten können).

Durch die Untersuchung von Elite-HIV-Kontrollern (Personen mit angeborener HIV-Resistenz) konnten die Wissenschaftler eine Reihe von vielversprechenden bNAbs identifizieren und stimulieren. Die zentrale Frage bleibt jedoch: Kann der Wissenschaftler eine umfassende Reaktion zur Abtötung von HIV anregen, ohne das infizierte Individuum zu verletzen? Bis jetzt waren Fortschritte vielversprechend, wenn auch bescheiden.

In ihrer Gesamtheit werden diese Studien als bedeutsam angesehen, da sie auf Lehren aus früheren Impfversagen aufbauen, nämlich:

• Misserfolg bedeutet nicht immer Niederlage. Der AIDVAX-Impfstoff, der 2003 in zwei Humanstudien fehlgeschlagen war, wurde erfolgreich als "Booster" -Impfstoff für die RV144-Studie umgeformt.
• 50 Prozent sind nicht außerhalb unserer Reichweite. Tatsächlich zeigte die thailändische Studie, dass die Wirksamkeit der Impfstoffe im ersten Jahr eher bei 60 Prozent lag und im Laufe der Zeit allmählich abnahm. Dies legt nahe, dass zusätzliche Impfungen oder Auffrischungsstrategien einen größeren und dauerhafteren Schutz bieten können.
• Wir müssen Wege finden, um den Wettbewerb zu begrenzen. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass konkurrierende Antikörper das Herz des RV505 versagen können.Genetische Modellierung legt nahe, dass die Impfstoffe nicht nur die beabsichtigte Produktion von Immunglobulin G (IgG) -Antikörpern stimuliert haben, sondern auch den Anstieg von Immunglobulin A (IgA) -Antikörpern auslösten, die die Schutzwirkung dämpften. Sie zu finden bedeutet zu überwinden oder diesen Wettbewerbseffekt zu erzielen, wird wahrscheinlich die größte Herausforderung sein.
• Es ist wahrscheinlich, dass wir keinen einzigen Impfstoff finden werden.Die meisten Experten sind sich einig, dass es einen kombinierten Ansatz braucht, um entweder die HIV-Ausrottung zu bewirken oder eine therapeutische "Heilung" bereitzustellen. Durch die Kombination traditioneller Impfstoffe und immunologischer Ansätze glauben viele, dass wir HIV eindämmen können, sowohl durch seine Infektionsfähigkeit als auch durch seine Fähigkeit, sich vor der Entdeckung zu verbergen.

Ist die Impfstoffforschung wert, dass Milliarden ausgegeben werden?

In einer Zeit, in der HIV-Mittel entweder geschrumpft oder umgeleitet werden, haben einige angefangen zu hinterfragen, ob der inkrementelle Ansatz - langsam durch Gerichtsverfahren gesammelt - die 8 Milliarden Dollar rechtfertigt, die bereits für die Impfstoffforschung ausgegeben wurden. Einige glauben, es sei eine Verschwendung von personellen und finanziellen Ressourcen, während andere wie Robert Gallo argumentierten, dass derzeitige Impfmodelle nicht stark genug sind, um einen inkrementellen Ansatz zu rechtfertigen.

Auf der anderen Seite, da wir anfangen, mehr über die zellvermittelte Immunität und die Stimulierung breit neutralisierender Antikörper zu verstehen, glauben andere, dass das Wissen leicht auf andere Aspekte der HIV-Forschung angewendet werden kann.

In einem Interview mit der Wächter Die Zeitung Françoise Barre-Sinoussi, die als Mitentdeckerin von HIV anerkannt wird, drückte das Vertrauen aus, dass eine funktionale Heilung in den nächsten 30 Jahren in Sicht sein könnte.

Unabhängig davon, ob die Prognose die Erwartungen erhöht oder die Hoffnung dämpft, ist es klar, dass das Weiterkommen die einzige Möglichkeit ist. Und dass der einzige wirkliche Fehler der ist, von dem wir nichts lernen.